бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
хлоридами усиление связывания гармана и (3-ССЕ становится менее
выраженным при добавлении в среду инкубации Г'АМК [398].
104
Таблица 6.7 Влияние активации ГАМКд-рсцепторов на аффинитет
бензидиаэепшювых рецепторов к их лигандам
Лиганд БДР
1С10 в отсутствие//Г,0 в присутствии ГАМК*
Литература
Агонисты 1модуляторы-сенсибилизаторы)
Флунитразепам 3,3*0,4 [438]
2,45*0,2 [437]
Оксазепам 2,7*0,4 [438
2,35 [437
1,99*0,1 [398
Диазепам 1,73*0,12 [398
2,9* 0,1 [438
1 2,3 ±0,3 [437
Хлордиаэепоксид 2,23*0,1 [437
Клопаэепам 2,12*0,2 [437
CL 218.872 2,30*0,1 . [398
1,6x0,2 [438
1,98*0,1 [437
Нитразепам 1,77*0,13 [398
Лоразепам 1,75 [437
Лорметазепам 1,71 [437
ZK 93423 2,17 [491
Антагонисты частичные и полные (антимодуляторы)
ZK 93426 1,39** [525]
Гармалин 1,25*0.1 [398]
ZK 91296 1,23*0,1 [4911 [493]
1,14
Гврман 1,10*0,1 [398]
Ro 15д17 88 1,22*0,1 [4371
1,1*0,05 [438]
fcCCPr 1,0*0,05 [4381
1,11 [437]
1,21 [432]
0,89 [397]
CGS 8216 0,7*0,1 [4381
' 1,15 [5251
Гармин 1,06*0,14 [3981
Обратные (инверсивные) агонисты (модуляторы ингибиторы)
FG 7142 0,87*0,1 [437]
0,7*0,1 [438]
(5-С'СЕ 0,86*0,1 [437]
0,7*0,1 [438]
(3-ГСМ 0,6*0,05 [438]
ДМСМ 0,61 [437]
0,5*0,1 [438]
0,46*0,1 [437]
* Величины 1C,0 определились по ингибиции связывания.
*H-Ro 15-1788 или 3Н-фпунитразепама,
**В присутствии мусцимола.
105
Аффинитет СГ-проводящего компонента к специфическим лигандам также
неодинаков в случае разных лигандов БДР. Специфическое связывание 35 S-
бутилцикпофосфорогионата увеличивается флунитра-зепамом, диазепамом, CL
218.872, CGS9896, мало изменяется Ro-1788 и CGS 8216, но уменьшается при
наличии ДМСМ и J3-CCE [435, 436].
Поскольку вызываемая у-амдаомасляиой кислотой активация Рд-ГАМК-БДР-
хлорканального комплекса сопровождается переходом БДР в высокоаффинную
форму, лиганды, сродство которых к БДР повышается в присутствии ГАМК,
расцениваются как агонисть (любой агонист взаимодействует с
высокоаффинной к нему формой рецептора - Rr). Эти лиганды облегчают
сопряжение Рд-ГАМК с хлорными каналами, т.е.обладают положительной
эффективностью [364,437]. Лиганды третьей группы (см. табл.6.7),
связывание которых уменьшается в присутствии Г АМК, обладают
отрицательной эффективностью. Так как они вызывают фармакологические
эффекты, противоположные эффектам 1,4-бензодиазепинов, их называют
обратными агонистами [437]. Лиганды, сродство которых к БДР не зависит
или мало зависит от ГАМК, устраняют фармакологические эффекты лигандов
первой и третьей групп, что позволяет рассматривать их в качестве
антагонистов (полных или частичных, т е. агонистов-антагонистов)
Следует подчеркнуть, однако, что термины агонист, обратный агонист и
антагонист не совсем удачны в применении к лигандам БДР Во-первых, не
известен эндогенный лиганд БДР, агонистами, обратными агонистами или
антагонистами которых являются синтетические лиганды БДР (см. табл. 6.7).
Во-вторых, фармакологические эффекты
1.4-бензодиазепинов (агонистов) могут быть аналогичны эффектам
эндогенного лиганда, но могут возникать в результате конкуренции
1.4-бензодиазепинов с эндогенным лигандом, обладающим антибензо-
дназепиновыми свойствами, что весьма вероятно (см. раздел 9.5). В-
третьих, ни агонисты, ни обратные агонисты (эндогенного лиганда БДР) не
характеризуют свойственных агонистам изменений ионной проницаемости
клеточных мембран. Они лишь модулируют (усиливают или ослабляют) ионную
проводимость мембран нейронов, которые вьь зываются медиатором - у-
аминомасляной кислотой (см разделы 9 1 и
9.2). Как аллостерические модуляторы, влияющие на сродство Рд-ГАМК и
ГАМК, агонисты выступают в роли модуляторов-сенсибилизаторов, обратные
агонисты - в роли модуляторов-ингибиторов, а лиганды БДР типа Ro 15-1788
или (3-ССР- в роли антимодуляторов (полных или частичных) [361].
Приведенные термины точнее отражают молекулярный механизм действия
лигандов БДР.
Три группы лигандов взаимодействуют, по-ведимому, с разными
конформационными формами БДР, о чем свидетельствуют термодинамические
различия процессов связывания с мембранами мозга 3Н-кло-назепама
(агониста), 3Н-ДМСМ (обратный агонист) и Ro 15-1788 (анта-
106
гонист) [438] и особенности связывания трех групп лигандов с мембранами,
часть БДР которых необратимо ингибирована флунитразена-мом при УФ-
облучении. Предварительная фотоаффинная метка БДР посредством
флунитразепама уменьшает на 90-80 % число связывающих 3Н-флунитразепам
мест: Втах снижается от 810 до 60 [439] или от 863 до 171 фмоль/мг белка
[440]. Та часть БДР, которая не подверглась фотоаффинному мечению
флунитразепамом, обладает в
2,8-3 раза меньшим сродством к диазепаму и флунитразепаму (/Cso
соответственно 2313 и 308 нмоль/л),чем в нативных мембранах (/С50=
=83/3±4,9 и 34,1-10,6 нмоль/л). Если предположить, что не подвергшаяся
фотоаффинной инактивации часть БДР находится в Т-конформации (поскольку
обладает низким сродством к бензодиазепинам-агонистам), то антагонисты и
