бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
принятия решения в результате влияния на оценку мозгом значимости
стимулов в конкретных жизненных или экспериментальных условиях [460] Для
оценки эффективности, отбора новых анксиопитиков и изучения их механизма
действия в последние годы широко используется давно известный
дискриминационный тест. В двурычажной камере Скиннера животных (крыс,
обезьян) обучают за пищевое подкрепление путем нажагий на соответствующий
рычаг отличать бенэодиазениноаый ''стимул", создаваемый предварительным
(за 15 мин) введением диазепама (или другого бензодиазепина) в заведомо
эффективной дозе, от солевого раствора. Сеансы обучения проводят
несколько раз (5 6) в день, сколько необходимо (обычно 30-50) для
достижения нужного кршерия обученности (обычно 80 % правильных нажатий).
Ьензо-диаэепин или солевой раствор вводят в произвольной
последовательности. По окончании обучения в зависимости от дозы
бензодиазепина происходит воспроизведение правильных реакций, что
позволяет определить минимальную или среднюю эффективную (ЕД50) его дозу.
Метод применяется и для выявления сигнальных свойств (дискримина-тивпого
стимула) у других веществ, действующих предположительно аналогично 1,4-
бензодиаэепннам (замещение или генерализация стимула) . Сигнальные
свойства бензодиазепннов и подобных веществ не проявляются у животных,
которым одновременно вводят антагонисты бензодиазепиновых
транквилизаторов, например Ro 15-1788.
7.2. АНКСИОГЕННЫЕ И АНТИАНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 0 КАРБОЛИНОВ
Большинство (3-карболинов хорошо проникают через гематоэнце-фалический
барьер и взаимодействуют с БДР нейронов мозга, вытесняя in vivo слизанные
с их мембранами 3 Н-бензодиазецины (табл. 7.1), что служит важными
предпосылками, определяющими возможность влияния )3-карболинов на
центральную нервную систему животных. /3-Карболины не воспроизводят
поведенческих эффектов 1,4-бензодиа-зепинов, в частности анксиолитических
свойств последних. Напротив (3-карболины, обладающие высоким сродством к
БДР в опытах in vivo
112
Таблица 7.1 Эффективные дозы (ЕД,0,мг/кг) (З карбопинов и дру гцзс
лигандов бенэоднаэепиновых рецепторов, в которых они предупреждают
связывание с мембранами мозга вводимого внутривенно * И-флуннтраэелама
или 5 Н-лорметазепама
Лиганд БДР Орально Внутри- брюшинно Внутри- венно Литература
Норгарман Мыши 175*21 [423]
Гарман - т > 25* [4231
0-ССМ - 23 22 [437, 503]
0-ССЕ 450 53,4 2,1 [419]
- 240 - [437]
0-ССР - 4,3 0,52*0,01 [423, 437]
- - 1,53±0,2 [423]
ДМСМ - - 4,0 [503]
- 2,0 - [491]
- 3,1 - [437]
FO 7142 - 10 - [4911
- 37 - [437]
ZK 93426 2,6 0,2 - [491]
ZK 91296 4,5 2,5 - [491]
ZK 93423 - 1.5 - [4911
Диазепам - 1,0 - [525]
- - 0,21*0,03 [423]
Ro 15-1788 4,0 - - [525]
CGS 8216 - 1,1 - [525]
ZK 93426 Крысы 0,5 [525]
Диазепам - - 6,0 [525]
Ro 15-1788 - 5,0 -
CGS 8216 - - 0,8 [525]
* В у казанной дозе уменьшает связывание Н-флунитразепама
на 38
и in vitro, обладают антианксиолитической активностью. Способность
устранять анксиолитический эффект 1,4-бензодиазепинов продемонстрирована
для 3-оксиметил-0-карболина на модели исследовательского поведения выбора
светлой и темной камер [306, 461], для /3-ССЕ [462], (3-ССЕ, FG 7142
[463] и 7рег-бутил-/3-карболин-3-карбо-ксилата [464] на модели
конфликтной ситуации, FG 7142 в дискриминационном тесте [465].
Антианксиолитический эффект /3-ССЕ вызывал в дозах 2-10 мг/кг
(внутрибрюшинно), которые не влияют на двиг ательную активность и не
изменяют продолжительноеги потребления и объема выпитой крысами воды
[466].
Ro 15-1788 - лиганд со свойствами антимодулятора (антагониста) БДР - у
человека устраняет анксиолитический эффект ди&лепама [467], а у крыс
антиконфликтное действие хлордиаэепоксида [462]. Поэтому /3-ССЕ и другие
/3-карболины с антианксиолитическим действи-
113
ем можно рассматривать в качестве антимодуляторов (антагонистов) БДР.
Однако оказалось, что многие эфиры Дкарболин-З-карбоНовой кислоты
оказывают не только антианксиолитическое, но и анксиоген-ное действие,
проявляя свойства модуляторов-ингибиторов (обратных агонистов) БДР. Их
анксиогенное действие обнаружено в модели зоосо-циального взаимодействия,
продолжительность которого существенно сокращается иод влиянием ДССЕ
[460]. Хотя Ro 15-1788 (4-Юмг/кг, внутрибрюшинно) тоже несколько снижает
длительность активного зооеоциального взаимодействия, он устраняет
аналогичный эффект Р-ССЕ (1 мг/кг). Парное зоосоциальное взаимодействие
снижается у крыс при внутривенном введении 2-4 мг/кг ДССМ [469] и при
внутри-брюшинном введении FG 7142 в дозах 5, 10 и 20 мг/кг, причем только
в дозе 20 мг/кг последний угнетает двигательную активность животных
[470]. Анксиогенный эффект FG 7142 тесно коррелирует с концентрацией его
в крови [471] и сопровождается повышением уровня кортикостероидов в
плазме крови [472], что является биохимическим признаком стрессового
состояния.FG 7142 полностью подавляет выходы крыс в центр освещенного
