бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
обратные агонисты взаимодействуют именно с данной формой БДР Это
заключение следует из того, что сродство 3Н- Ro 15-1788, 3H-CGS 8216, а
также 3Н-ССМ, 3Н-ССЕ, *Н-ССР к БДР в фотоаффинно меченых мембранах не
отличается от сродства в нативных [441] или снижается всего на 25 %
[432].
Аналогичное заключение следует из результатов опытов с этшьб-азидо-Р-
карболин-З-карбоксилатом - фотоаффинным лигандом, связывавшимся с
Яухформой БДР, чем он отличается от 3 Н-флунитразепа-ма, фотоаффинно
метящего Ля-форму. Фотоаффинное связывание 6-азидо-Р-ССЕ снижает в
гомогенате коры мозга крыс число мест свя зывания антагониста БДР 3H-Ro
15-1788 на 22 %, существенно уменьшает Дтах и Ка другого антагониста БДР
- 3Н-Р-ССР (см. табл. 6.7), но не влияет на Дтах и Ка агониста
3ELфлунитразепама [442].
6.4. р-КАРБОЛИНЫ КАК ЛИГАНДЫ ДРУГИХ МЕМБРАННЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Высокоаффинные к БДР эфиры Р-карболин-З-карбоновой кислоты не ингибируют
специфического связывания 3Н-лигандов многих других мембранных рецепторов
даже в более высоких (на 3-4 порядка) концентрациях (табл. 6.8).
Тетрагидро-Р-карболины обладают относительно большим сродством (1Cso~4-
15,6 мкмоль/л) к рецепторам серотонина, тогда как негидрированные Р-
карболины к ним ела-боаффинны. Сколько-нибудь выраженной избирательности
в действии на Pt-ОТ и Р2-ОТ они не обнаруживают, ингибируя связывание 3Н-
кетансерша (лиганд Рг-ОТ) в концентрациях 1,5-56,8 и3Н-спиперо-на (лиганд
Pt-OT) в концентрациях 1,81-23,7 мкмоль/л.
Наибольший аффинитет Р-карболины проявляют к рецепторам трилтамина (Р-
ТА). Параметры, характеризующие связывая е ЭН-триптамина с мембранами
мозга (Л^=2,8±0,2 нмоль/л, Втвх=429± ±55 фмоль/мг белка), отличаются от
таковых 3Н-серотонина. Высоко-
107
Таблица 6.8. Идаибирование (JCK) А-карболжами специфического связывания с
мембранными фрагментами мозга 5Н-.
дов важнейших мембранных рецепторов {369, 445, 448, 600]
* I
"Ч
СЯ
¦н
°Х
о
t
СО
VO
О О Г- кн
rJSs
44 -н оо О А
О ОО го -ч
О -ч -< О
гя 'С
§|о °1 А
-S
о Я.
О О
.#.<4
ю гя
-4 0
о" о'
41 4|
VS "Ч OS СЯ О г-^ О О
* И " *
• •-*
r-O-4Ov?)00C4fS
gfO О н о (N О Н "0 0 0,000 0 I о" О О О О о о о" 1 4I44-H44444-4+144
к* (4 00 ^ и 00\('
- ~ < СЯ t
t"t^T-4r^lor4CO^r ОООООнОО
о о о" о о о о о
<ь -
(X 5 ^
Й|3
^ с
ся
ся
¦ н +1 1 -ч СО
АЗ
VO
44
I os
V Ж 1е? ж -
ж
о
к
43-
+4
оо
2Я§
АЛ(r).
ся
4-1
о
44
О
О О
г <
1-I
Л го
3 "о Щ
4 ГЯ 41
rj"
v Л СЯ
I i
"-Ч
? w
vo
СГ\
ГЯ
3
И-i - 2 &
*г " ?
t S &
го г:
я 1й |
|§\| & Н xh (-
108
w^m
аффинное связывание 3Н-триптамина в опытах с синаптическими мембранами
коры полушарий, гиппокампа, полосат го тела мозга крыс и человека
конкурентно подавляется триптамином (/С'5п"4)8 нмоль/л), эффективно
снижается тетрагцдро-Р-карболином [443, 444j, ненасыщенными /З-
карболинами [445 446], слабо -- серотонином (JCS0-^876 имоль/л) и совсем
не изменяется в случае спиперона и кетансери-на, которые в наномолярных
концентрациях противодействуют связыванию 3Н-серотонина. Как видно из
табл, 6.8, Р-карболины препятствуют связыванию 3Н-триптамина с мембранами
мозга в наномолярных концентрациях (17-182 нмоль/л).
У гармана, его нсгидрированных (гармина) и дегидрированных (гармалина)
производных обнаруживается сродство к опиатным рецепторам, но в
микромолярных концентрациях (см. табл. 6.8). Проведено [447] сравнение
влияния Р-карболинов на специфическое связывание 3Н-дигидроморфина (д-
лиганда опиатных рецепторов) и 3 Н-лейэнкефалина (6-лиганда) с мембранами
мозга. Найдено, что ICgoР-карболинов, при которых наблюдается
ингибирование связывания 3Н-лейэнкефалина, намного меньше значений /С?0,
ингибирующих связывание д-лиганда опиатных рецепторов т.е. Р-карболины
являются преимущественно б-лигандами. Так как в присутствии Na+ (150
ммоль/л NaCl) сродство Р-карболинов к рецепторам опиатов существенно
уменьшается 1447, 448], Р-карболины представляют собой агонисты
знкефалинов и морфина. С этой точки зрения важно, что сродство к опиатным
рецепторам более выражено у Р-карболинов, имеющих СНз-группу в положении
1 (см. табл. 6.8), ибо именно 1-ме-тил-Р-карболины образуются из
триптофана путем конденсации с ацетальдегидом, избыток которого в тканях
появляется при нагрузке алкоголем. Хотя Р-ССЕ не обладает аффинитетом к
опиатным рецепторам, он предотвращает в дозах 0,3 3 мг/кг
(внутрибрюшинно) анти-ноцицептивное действие сульфатированного
октапептида холещгсто-кинина (ССК-8, 1 мкг в желудочки мозга) у мышей
[449].
Имеется сообщение [450] о высокоаффинном специфическом связывании 3 Н-
норгармана (/Q?=l,52 нмоль/л, Втах-758 фмоль/мг белка), которое не
подавляется диазепамом и медазоламом даже в концентрациях 5 мкмоль/л, не
изменялось ингибиторами моноаминоксидазы и не более чем на 50 %
уменьшалось Р-карболинами (гарманом, термином, гармалоном, гармалином,
тетрагидроноргармалом, Р-ССЕ и ДМСМ) и триптамином в концентрациях до 5
мкмоль/п.
Глава 7
&-КАРБ ОЛИНЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ У ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА
