бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
Связывание I 9Н-флунитразепама растет при наличии ионов Вт-, Г, N02 и
SCN", ко-1 " 95
торые обеспечивают функционирование хлорных каналов. Взаимодев-ствуюший с
хлорными каналамд пикротоксин, не влияющий насвязы. ванне 3И ГАМК,
ингибирует в концентращш 10 мкмоль/л фоиовое1 активированное ГАМК и
барбитуратом связывание 3Н-флунитразепама [400]. Барбитураты, конкурентно
ингибируя связывание лиганд в хлорных каналов (3 П-дшидропикротокскнина
[386] и 35 S-грег-бути бициклофосфоротионата [401]), увеличивают
связывание 3Н-ГАМК с мембранами мозга и аффинитет БДР 3Н-Диазепаму
[386,401]. Ак тивность барбитуратов как ингибиторов связывания S5S-TBPS
коррелирует с их активностью как активаторов связывания 3Н-диазепама
[401].
Следовательно, бензодиазепиновые рецепторы функционируют в качестве
центров аллостерической регуляции в надмолекулярных мембранных Рд-ГАМК-
БДР-хлорканальных комплексах. Через указан ные центры регуляции 1,4-
бензодиаэеиины, а возможно и эндогенные модуляторы с
бензодиазеииноподобными или антибензодиазепиновь ми свойствами, изменяют
соотношение высоко- и низкоаффиннь х (к агонистам) форм Рд-ГАМК, т.е.
модулируют сродство их к медиатору и частоту открытий сопряженных с I
АМК-рецепторами хлорных каналов.
Параллельно таким взглядам на природу БДР формировало^ представление
[369, 409] о существовании БДР, не зависящих о Р- ГАМК. В пользу данного
представления свидетельствуют несовпадающее распределение БДР и Р-ГАМК в
разных областях мозга и клегках одной мозговой структуры [403], изменение
соотношения приведенных рецепторов в онтогенезе [404] и неоднородность
(гетерогенность) БДР Серьезным доводом в пользу существования
разновидностей БДР являются особенности специфического связывания с
мембранами мозга триаэолопиридазила (см. табл.. 6.2, CL 218.872) который
обладает анксиолитической активностью и эффективно ингибирует связывание
меченых 1,4-6снзодназепинов с мембранами мозга [382, 405], особенно в
присутствии ГАМК [398, 406]. Однако кривые, отражающие ингибирование
хриазолопиридазином связывания меченых бензодиазепинов с мембранами из
разных областей мозга, имеют разный наклон [382, 405]. Так, CL 218.872
при температуре 0 °С ингибирует специфическое связывание 3Н-
флунитраэепама с мем бранами мозжечка и гиппокампа крыс с величинами ICS0
37 и 330 нмоль/п и коэффициентами Хилла 0,9 и 0,6. Это свидетельствует о
наличии двух популяций БДР: с высоким и низким сродством к
ipиазолопиридазину [406, 407]. Высокоаффинные к CL 218.872 БДР составляют
в мозжечке 95 % их общего количества, а в коре - лишь 50 % [407] Их
наличие различно и в других отделах мозга, что видно из
авторадиографических данных [364], по вытеснению связанного с мембранами
мозга 3Н-клоназепама (1 нмоль/л) триазолопиридазином
96
CL 218.872 (1 мкмоль/л) из сагиттальных криостатированных срезов моз1 а
крыс.
Ооластъ мозга
Мозжечок
Зрительный б у юр (медиальный отдел) Бледный тар (вентральный отдел)
Обонятельный бугорок Зрительный бугор (задний отдел)
Кора мозга (IV пластина)
Нижний бугорок
Кора мозга (И, V пластины)
Зубчатая извилина
Вытеснение %
95
92
86
85
84
83
77
75
64
Высокоаффиниые к бепзодиазеиинам и CL 218.872 рецепторы названы БД?!, а
имеющие высокое сродство к бепзодиазеиинам, но низ кое к
триазолониридинам, БДР2 Два типа БДР неодинаково формируются в онтогенезе
сразу после рождения в мозгу крыс имеются преимущественно БДРг;
количество БДР* резко возрастает во вторую неделю жизни без существенного
изменении числа БДР2 [409j, Поскольку CL 218.872 обладает
анксиолитической и пр от ив ос уд ор ож* о й активностью, но в отличие от
БДТ обнаруживает слабое седатии.Чое и мышечнорасслабляющее действие,
предполагалось, что анксиоьпмь ческий и нротивосудорожный эффекты
обусловлены воздействием веществ на BJIPj, а другие эффекты реализуются
посредством ВДР2 [409]. Однако в случае пиразолохинолина (см. табл. 6.2,
COS 9896), который тоже характеризуется анксиолитической активностью, но
не вызывает атаксии и слабо устраняет действие судорожных вдов, не
наблюдается различное сродство к двум тинам БДР [410].
Исследование гетерогенности мембранных рецепторов требует решения вопроса
о том, являются ли их разновидности, отличающиеся значениями Kj и Дтах ,
разными молекулярными структурами либо разными конформационными
состояниями однотипных макромолекул [361]. Показано [411, 412] наличие
конформационных переходов БДР, обусловленных их взаимодействием со
специфическими лигандами. Интересно, что связывание 3Н-флунитрззепама с
мембранами из различных областей моз1а эффективнее ингибируется CL 218
872 и диазепамом при температуре 0, а не 37 °С В первом случае 1C я, этих
веществ составляет 176±14 и 7,5±0.8, во втором 42б± ±37 и 31±2 нмоль/л,
т.е отличаются соответственно в 26 и 13 раз. Индекс Хилла для CL 218.872
при 0 °С равен 0,52, а при физиологической температуре близок единице
(0,97) . Тем не менее сохраняющееся Значительным и при физиологической
