бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
незамещенные эфиры. Они ингибируют связывание 3Н-БДТ с мембранами мозга
лишь в микромолярных концентрациях х ас ас ас 1 (табл. 6.4, 6.5). То же
относится и к незамещенным в положении 3 Р-карболинам. Судя по величинам
К,- (см. габл. 6.4), активность
1-мсгил-Р-"арболит (гармана) в 10 раз мень-^ " ". ше, чем норгйрмаиа, а
1-этил-Р-карболин свой-
V х"3^3^ ствами лиганда БДР не обладает. Активность °VVV 3,4-дигидро- и
1,2,3,4-тетрагидро-Р-карболинов 0 е | т* | па одип-два порядка меньше,
чем гармана и
норгармана, и только некоторые тетрагидро-гарманы по эффективности равны
им (см. табл. 6.5).
'g Не только высокоаффшшые к БДР эфиры 5 К р-карболнн-3-
карбоновой кислоты [369], но
V низкоаффинный гарман (рис. 6.4) и его про-
100
Таблице 6.4 Активность 1-замещенных р-карболинов. ингибирующих
специфическое связывание меченых бензодиазепннов с мембра' ими
фрагментами моз-____________________________________ гакрыс________
Название 1 или шифр Положение заместителя
Активность, мкмоиь/л
1 3 4 6 7 с -[306]
Цоргарман Н н н н н 8,2tl,6[599J; 1.62
(р.карболин) 6,0(5931
1'арман СН, н II II н 7,2t0,8[599];
5.6 [593] 12,4
с,н5 н н II н - > 250
Гармол СН, 11 11 н ОН 80 [5961; -
111±17 [5991;
64 [593]
СН, II н ОН И 5,4 1593] -
Гармин СН, и II н оси, 134 [5991;
200 [596]
СП, СО О с, И, II н 11 4,9 [369] -
С,Н, СО о-С I I, н II н - 7,54
С,Н. СО о-сн, н он II - 5,78
С, Н, СО-О-СП, н н II - 3,89
Таблица 6.5. Активность 3,4-днгидро- (ДГБК) и 1,2,3,4-тетрагидро-(3-
кар5олшюв (ТГБК), ингибирующих связывание меченых бензодиазепннов с
мембранными фра" ментами мозга крыс
^(з)
(7)
(ft
Название или шифр Положение заместителя [Изоме- Активность,
мкмоль/л
1 ! з J..6 _.7 рия гс" АТ, [306]
[Тармалол | Гармал"ш
Тетрагидро-
(норгарман
Тетрагидро-
гарман
ДГБК
СИ, Н н он - 305*48 [599];
160[593] •
СН, II II оси, - 380(593];
390*42 [599] -
СН, II он и - 55[593] -
ТГБК
II Н Н н - 920*95[599] > 100
и Н он II - 3620*460 [593] _
II со-о-сн, и II - 17 [369] -
11 и 1 0 1 о о ; II и - 4,9 [3691 -
СН, Н Н н - 1450*260 ]599] > 100
сн, со-о сн, II II - 400|369 >50
СП, CO-O-CjH, II II - 400 1369]
СИ,1 ОН СО О-СН 3 " 11 цис - 5
Транс - 0,51
С.Н, СО-О-СН, Н II цис 54
транс 174
г.н, СН,ОП II II гране 6.1
wi
единое целое, Т- К-иерехол Г АМК-связывающего компонента сощ вождаетсй
переходом сопряженного с ним аллостерического регуня, горного
связывающего 1,4-бензодиазепнны участка тоже в знергетич . ки
неустойчивое состояние (R форму), что должно проявляться повы. шением
сродства и усилением специфического взаимодействия бел: диазенинов с БДР.
Действительно, сродство многих лигандов, в том числе некою рых
ДкарболИнов (см. табл. 6.3, ZK 9"\73. ZK 93426), к БДР в при сутствии
ГАМК возрастает в 3.3 1,4 раза (табл 6.7). Вместе с тем сия зывание 9 Н-
ССМ 'с мембранами мозга, как это впервые установлю в работе [428], ГАМК
уменьшается в t'l-содержащем буфере примерно на 20 %. ГАМК и ГАМКд-
агонисты снижают связывание с мембранами 3И-ДМСМ, уменьшая сродство
радиоактивного лиганда к ЬД1 соответственно их I'AMK-миметической
активности [430]. ГАМК подавляет также связывание с мембранами /3-ССЕ, FG
7142 (см. табл.6.7) и Р-ССВи [425]. Менее определенные результаты в
отношении вли. нил ГАМК на связывание р-ССР. Наряду с сообщениями об
огсутств влияния ГАМК (10"7 - 10"3 молъ/л) на связывание 3Н ССР [421,43
имеются данные о повышении взаимодействия 3Н-ССР в присутстд 1 мкмоль/л-1
ммоль/л ГАМК на 6-21 % [426, 432] и понижении его связывания [397]. По-
эццнмому, несовпадение результатов об ус дои пено наличием или
отсутствием в среде хлоридов [397]. Связывание мембранами мозга некоторых
других Р-карбопинов (гарман ZK 91296), а также Ко 15-1788 и CGS 8216, не
изменяется или ниш несколько возрастает в присутствии Г АМК.
Напротив, конкурентный антагонист ГАМК бикукуллин, стабюь зирующий Рд-
ГАМК БДР-хлорканальный комплекс в энергетиче -ки устойчивой Т форме,
снижает сродство 1,4-бензодиазетнов к БДР (для диазепама, например, в
1,91 раза) и повышает сродство Р-ССМ сродство Ro 15-1788 в этих условиях
не изменяется [433].
Эффективность взаимодействия лиг андов с БДР зависит от функ ционального
состояния хлорпроводящего компонента Рд-ГАМК БДР-хлорканального
мембранного комплекса. Хлориды увеличиваю связывание бензодиазегшнов с
мембранами мозга [386,398, 434], хотя и не столь выраженио, как при
воздействии ГАМК, а сродство оксазе-пама, дораэепама, CL 218.872
хлоридами пе изменяется [398]. Вместе с тем сродство 3Н-ДМСМ при наличии
NaCl (200 ммоль/л) повышает ся в четыре раза [чЗО]. Хлориды увеличивают
сродство к БДР 0-ССЬ гармана, гармина и гармалила [398]. Вызываемое 7-
аминомасляном кислотой усиление связывания 1,4-бензодиазепинов возрастает
при увеличении концентрации NaCl [398, 399], причем связывание флуин-
тразепама -- в 2,5 раза, а ДССЕ- только на 20 % [397]. Обусловленное
