бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
нейробиологии Р-карболинов.
Термин "бензодиазепиновые рецепторы" (БДР) первоначально относился к
открытым в 1977 г. местам (участкам, сайтам) высокоаф-финного насыщаемого
специфического связывания бенэодиазепиновых транквилизаторов в мембранных
фрагментах (синаптосомах) мозга (365, 366]. Полное насыщение этих мест
связывания достигалось при концентрации меченного тритием 3Н-диазепама 50
нмоль/л, а концентрация полунасыщения, определяемая из изотермы абсорбции
(или графиков Скетчарда, Лайньюивера-Берка) и численно равная константе
диссоциации (Kj), составляла 2 нмоль/л [366].
БДР оказались широко представленными в центральной нервной системе
млекопитающих и большинства других позвоночных. У беспозвоночных и низших
рыб БДР отсутствуют [364]. Наибольшее количество БДР в мозгу
млекопитающих обнаружено в филогенетически наиболее поздних структурах
[364, 365]. В коре мозга человека их илотность, определяемая по
связыванию в гомогенатах мозга 5Н-диазепама, превышает 100 фмоль/л 3Н-
диазепама на 1 мг белка. Далее в порядке уменьшения плотности БДР следуют
мозжечок, миндалевидное ядро, гиппокамп, гипоталамус (500-1000 фмоль/мг
белка), прилежащее ядро перегородки, таламус, стриопаллидиум, черная
субстанция (250-500 фмоль/мг белка) и структуры среднего, продолговатого
и с' инного мозга (< 150 фмоль/мг белка).
Аналогичное описанному распределение БДР показано авторадиографическим и
иммуноцитохимическим методами в мозгу животных и человека [367]. При
использовании 3 Н-флунитразенама, способного необратимо связываться с
белками под действием УФ-облучения и служащего фотоаффшшой меткой
бензодиазепиновых рецепторов, полуда
ICSO ,0~6 /C'S ro~* Бенэдиаэспин, моль/л Рис 6.1. Ингибирующее влияние 5-
фенил 1,4-бензодиазепинои на специфическое связывание 1Н диазепама с
мембранами коры мозга крыс [369]:
1 клоиазепам; 2 - лораэенам; 3 - бромазепам; 4 хлор-диаэеп оксид
чены убедительные данные о нейронной их локализации. При этом фо-
тоаффинная метка преимущественно выявляется на дендритах и аксонах
клеток: до 55 % в коре полушарий и до 74% в коре мозжечка [368].
Связывание s Н-диазепама с мембранами мозга конкурентно юди-бируется в
присутствии немеченого диазепама или другого 1,4-бенэо-диазепина в
зависимости от концентрации Из кривых, представленных на рис. 6.1, легко
определить р/Сэд = - lg /С50 и соответствующие значения концентраций
немеченых лигандов, снижающих специфическое связывание меченого на 50 %
(/С50). Активность немеченых лигандов можно выразить через константу
ингибирования:
1C
К -
I 1 +[L]IKd *
где [L] концентрация меченого лиганда, моль/л; К - константа его
диссоциации. Полученные в таких радиолигандных экспериментах значения
ICSо или К( для большшства 5-фенил-1,4-бензодназепинов изменяются от
единицы до нескольких десятков наномолей на 1 л (табл.
6.1), отражая высокий аффинитет к Б ДР. Сродство к последним корре пирует
с фармакологической активностью бенэодиазепинов [365, 369].
5-Фенил- 1,4-бензодиазепины (табл. 6.2), известные под паз анием
бензодиазешшовых транквилизаторов (ЬД'Г), обладают выраженным
противостраховым и противотрсвожиым (анксиолитическим) действиям
Таблица 6.1. Активность 1,4-беизодиаэепиновмх транквиляза торов,
ншибирующнх специфическое связывание 'Н-дивзела-мас мембранами коры мозга
крыс
Соединение /С,0, нмопь/п [366] Kf, нмоль/л
По данным [3651 По данным [4261
Нитраэеням 34 1
Клоназепам 6 9 1.5 1.9
Лоразепам 10 2,7 3,3
Флунигразепам 5 2.8 2,8
Диазепам 34 6,3 8 9
Оксазепам 80 14 -
Хлорлиаэеноксид 1050 220 574
ем, понижают тонус скелетной мускулатуры (миорелаксирующее действие),
оказывают успокаивающее (седативное) и противосудорожное, а некоторые -
снотворное (гипнотическое) действие. Высокая фармакологическая активность
перечисленных соединений и особенно присущее им анксиолитическое действие
определили широкое их применение в разных областях клинической медицины.
Анксиолитическими и про гивосудорожными свойствами обладают и другие
лиганды БДР: 1,5-бен-зодиазенины, триазолонирвдаэины, CGS-9896, зопиклон
(см табл.6.2).
Среди производных 1,4-бензодиазепина обнаружена группа соединений,
которые конкурентно ингибируют связывание 3 IT диазепама с мембранами
мозга, но не вызывают характерных для БДТ неврологических и поведенческих
реакций. Напротив, они являются антагонистами БДГ, устраняя
анксиолшический, миорелаксирующий, противо-судорожный и
нейрофизиологические эффекты последних [370, 371]. Наиболее активным и
наименее токсичным из числа этих соединений оказался этиловый эфир 8-
фтор-5,6-дигидро5-метил-6-оксо4Н-имида-зо [1,5-л]-1,4-бенэодиазепин-З-
карбоновой кислоты (см. табл. 6.2, Ro 15-1788). Аналогичными свойствами
обладает 2-фенилпиразо-ло- [4,3-с]хинолин-3- (511) ОН (CGS-8216) [372]
Относительно механизма действия высокоаффинных к БДР бензо-диазениновых
транквилизаторов имеется четыре гипотезы. Еще до открытия БДР выяснилось,
что БДТ изменяют содержание и метаболический оборот в мозгу моноаминов, а
