бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
анксиолитический эффект их связан с дефицитом серотонинергических влияний
[373]. В 1975 г. независимыми исследованиями [374, 375, 376] установлено,
что действие БДТ может опосредоваться путем изменения функции нейронов
мозга, медиатором которых служит ^аминомасляная кислота (ГАМК) Когда было
открыто существование в мембранах нервных клеток БДР, локализация которых
в разных областях мозга не совпадает с локализацией рецепторов известных
медиаторов, возникло предположение,
90
Таблица 6.2. Важнейшие лиганды беизодиазепиноаых рецензоров (без Р кврбо-
линов)
Клас" соеди- Г-шуктуриая Заместитель
нения формула
1,4-Бензодна-зешшы
R'-Cl, Ra=C4H4,R* = =Н R4CH,
R1 =NOj, Ra=C4И,, R*^R441
R'-NOa,Ra=o-ClC,H4
Rl=R4=H
R1 =Cl.Ra=C4H..Rs = ~OH, R4=H R' =C1, Ra=o-OC4"4, R"=OIl, R4=H R'=Br,
Ra=o-ClL4H4f R"-R4=H
R' =NOj, Ra=o-FC4 H, R*=H, R4 =CH,
Триазоло-1,4-
бензодиазе-
пины
Имидазо-1,4-
бензодиазе-
пнны
R-CI
R=F
о -сгн5
1,5-Бензодиа-
зепнны
сн3
" J3
ГГ
N
1 "Q
С6Н5
91
R=C1
R-CF,
Название или шифр
Хлордиазе-
доксид
Диазепам
Ннтразепам
, Клоиаэеиам
Оксазепам
Лоразенам
Фенаэепам
, Флунитра-зенам
Триазолам
Мидазолам
Ro 15-1788
Клобазам
Трифлубазам
Окончание табл. 6.2
Класс соединения Структурная формула Заместитель
Триаэолони-
рпдазнны Lch*
CF3
Название или шифр
CL 218,872
N - N -R
Пиразоле- / CG8-9896
хиношны L 1 II /' \\ CGS 8216
"О
N 0, _ N
Циклопир- Г 7 I 1 - Зопиклон
ролоны Ч 1 VAC1
о
<^Л'
о = С - N N-СНэ
что БДР представляют собой самостоятельные виды мембранных рецепторов и
места первичного действия пока неизвестного эндогенного лиганда со
свойствами медиатора или нейромодулятора анксиолити-ческой или
анксиогенной системы мозга [377]. В последнее время эффекты 1,4-
бензоцназепинов связывают с их ингибирующим влиянием на тканевое
поглощение эндогенного аденоэина и способностью усиливать угнетающее
влияние последнего на нервные клетки мозга [378].
Вторая гипотеза получила наибольшее экспериментальное обоснование Уже
вскоре было установлено [379], чго in vitro ГАМК повышает связывание 3II-
диазепама с мембранами мозга за счел увеличения сродства 1,4-
бензодназешша к рецепторам (уменьшения К^) без изменения максимума
насыщения (Лтах). Связывание 3 Н-диазепама увеличивается агонистами ГАМК
тем в большей степени, чем легче агонист ингибирует связывание 3Н-ГАМК,
т.е. пропорционально сродству агонистов к рецепторам ГАМК [380]. Кроме
того, в недостаточно тщательно отмытых препаратах синаптосом диазепам
повышает специфическое связывание 3И-ГАМК, увеличивая сродство ГАМК-
редепторов к ней [381]. ГАМК также защищает'БДР от тепловой денатурации
[382], что
92
7 6 5 4 3
Хлордиазепоксид, моль/л
5
Э
ГАМК'Моль/л
Рис. 6.2. Зависимость электротопических потенциалов вентральных (/) и
дорсальных (2) корешков, вызываемых воздействием ГАМ К (10'* моль/л), от
концентрации хлор диазен оксида
Рис 6.3. Зависимость эффекта ГАМК, найденного по величине вызываемой ГАМ
К деполяризации дорсальных корешков в отсутствие (1) н в присутствии
хлорди-ззепоксида в концентрациях 10"* (2), 1СГ* (3) и 10'* моль/л (V) от
концентрации Г АМК
служит убедительным доводом в пользу физического сопряжения БДР и
рецепторов Г АМК.
Выявленное в радиолигандных экспериментах функциональное и физическое
сопряжение БДР и рецепторов ГАМК подтверждается в рпытах in vivo.
Бензодиазспины усиливают ГАМК-ергической природы торможение корковых
нейронов [376] и первичных афферентов клиновидного ядра [375]. Они
потенцируют влияние ГАМК на нейроны дорсального ядра шва [383], культуру
нервных клеток спинного мозга [384,385], спинальные первичные эфференты и
мотонейроны.
Существенно, что индексы Хилла (нц), полученные в радиолигандных опытах
как кривых насыщения [365], так и кривых, отражающих ГАМК-потенцирующий
эффект БДТ (рис. 6.2), равны единице. Усиление связывания 3Н-ГАМК под
влиянием бензодиазегшнов обусловлено повышением сродства [381], и их Г
АМК- потенцирующий эффект осуществляется в результате возрастания
сродства ГАМК без изменения максимального эффекта или кооперативное(tm)
взаимодействия ГАМК с ГАМК-рецепторами (рис. 6.3). Ионы СГ усиливают
связывание не только sН-бензодиазепинов с мембранами мозга [386] но и
ГАМК-нотенцирующий эффект хлордиазепоксида [387]. Зависимость ГАМК-
потенцирующего эффекта 1,4-бензодиазепинов от наружной кондентра-I ции
хлоридов свидетельствует о том, что БДР сопряжены с Г АМК-рецепторами,
управляющими функцией хлорных каналов.
Как известно, активируемые т-аминомасляной кислотой рецепторы (Р ГАМК)
делятся на Рд- ГАМК, которые избирательно активируют ся изогувацииом и
Блокируются бикукуллином, и Рв ГАМК, не чувствительные к бикукуллину.
Последние избирательно активируются баклофеном Действие ГАМК и ее
агонистов (изогувадина, мусцимола,
3-аминолиперидинсульфоновой кислоты, ГШР) на нервные клетки за висит от
наружной концентрации СГ и сопровождается повышением хлорной проводимости
