бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
связывание 35 S-TBPS с мембранами тем сильнее, чем более выражен их
анксиогенный эффект. Кроме того, /3-карболины с анксиоли-тическими
свойствами (ZK 93423 и ZK 91296) подобно 1,4-бенэодиаэе-пинам усиливают
связывание 3sS-TBPS. Это позволяет предположить, что анксиогенный эффект
определяется преимущественно изменением функционального состояния СГ-
канального компонента, а анксиолитический - состоянием
бензодиазепинсвязываюшего участка Рд ГАМК-БДР-канальных мембранных
комплексов.
73. АНКСИОЛЭТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 0-КАРБОЛИНОВ
Акксиолитические свойства /3-карболинов впервые обнаружены у гармана
[479]. В малых дозах (1 мг/кг, внутрибрюшинно) гарман подавляет
наказуемое поведение у крыс с водной депривацией, су щеетвенно увеличивая
количество наказуемых взятий воды и не изменяя двигательной активности
животных (см. рис. 7.1). В этой дозе гарман потенцирует антиконфликтный
эффект диазепама [488], но в более высоких дозах (5-20 мг/кг) он вызывает
анксиогенный и анти-анксиолитический эффекты: уменьшает число наказуемых
взятий воды у крыс с водной депривацией, понижает (10 мг/кг) и полностью
устраняет антиконфликтное действие диазепама [488].
У производных гармана не всегда сочетаются анксиолитическая и
анксиогенная активности. Например, 3- (2-имидазолил)гарман (С-496)
обладает исключительно антиконфликтным действием в дозах 5- 10 мг/кг (см.
рис. 7.1). Только анксиолитическая активность обнаружена методом
конфликтной ситуации у 3,4-тетраметилеигармана (С-412 [346]) и 2',2'-
диметил-3,4-тетраметиленгарм'ана (С-394), а также у их 4'-оксопроизводных
(С-410, С-383). Двум последним/3-карболи-нам присуща не только высокая
анксиолитическая активность, но и другие свойства 1,4-бенэодиазепииов:
миорелаксирующее, противо-судорожное, гексеналопотенцирующее действие
[489]. Структура 4,-оксо-3,4-тетраметиленгармана оптимальна для
проявления анксио-литической активности. Замена метила в 1-м положении 2
,2'-диметил-4 '-оксо-3,4-тетраметиленгармана (С-383) иа трифторметил,
этил, пропил или изопропил (С-390, С-511) сильно уменьшает
анксиолитическую активность (рис. 7.2), а замена 4'-оксогруппы на
гидроксил остаток
117
С-410 С'ЭбЭ с-425 с- 390 С-511
Рис. 7 2. Зависимость антиконфликтной активности 4'-оксо-3,4-
тетраметиленгар манов от заместителя в положении 1 (обозначения см. на
рис. 7.1)
гидроксиламина или аминогруппу полностью лишает С-427, С-455, С-415
антиконфликтных свойств (рис. 7.3). Антиконфликтное действие С-412 (5
мг/кг) устраняется предварительным (за 15 мин) введением CGS 8216 (табл.
7.2)
Имеется единственное сообщение об анксиолитических свойствах (3-ССЕ [490]
Вместе с тем некоторые 4-замещенные этшь/З-карболин-З карбоксилата,
синтезированные в 1983 г. [93], таким действием обладают. Установлено
[491-493], что у крыс, обученных в дискриминационном тесте отличать
хлордиаэeriоксид от солевого раствора, ZK 91296 и ZK 93423 замещают
хлордиазепоксид, тогда как ZK 93426 подобно ДМСМ и FG 7142 подавляют
обусловленный хлордиаэепокси-дом дискриминационный стимул. Способность ZK
91296 замешать диазепам или хлордиазепоксид в дискриминационном тесте
устраняется предварительным введением Ro 15-1788 [493]. У крыс ZK 91296
при введении за 30 мин до опыта в дозе 5 мг/кг увеличивал длительность
зооеоциального поведения, но при повышении дозы (15 мг/кг) эффект исчезал
[494]. Это наблюдается и у других /3-карболинсв
118
С-383 С-427 С-455 С'415 С*394
Доэсг, ме/ке 4
Рис 7.3. Роль 4,-оксогруппы в антикопфликтном действии производных 3,4-
тет-раметиленгармана (обозначения см. на рис. 7.1)
(см. рис. 7.1, С-496). У обезьян Saimiri, обученных за пищевое
подкрепление оперантному поведению нажатия на рычаг в определенном ритме
при включении красного сигнала, частота нажатий уменьшалась при
электрическом раздражении хвоста от 0,11-0,55 до 0,06 -0,07/с. Такой
Таблица 7.2. Изменение антнконфликтного эффекта 3,4-тетркмстиленгармаля
(С-412) после предварительного введения CGS 8216 в условиях метода кои
флвктной ситуации [346]
Условие опыта п Показатель поведенческой реакции за 10 мин (XtSjf)
взятий воды подходов к поилке горизонтальных перемещений
Контроль (вода) 8 6,0*0,5 14,6*3,9 23,1*2,7
С-412, 5 мг/кг, внутрибрю-Шинно 8 9,9*0.9* 22,9*4,5 34,3*3,6*
CGS 8216 (10 мг/кг) и С-412 (5 мг/кг), внутрибрюшинно т. -¦ - - "t 9
3,4*0,6** 6,2*0,9** 24,2*5,0
* Статистически значимо различие с контролем (Р < 0,05).
** Статистически значимо различие с эффектом С-412 (Р < 0,05) .
119
Таблица 7.3 Сравнение анксиолитической и общеугнетающей активности б-
карболкнов-анк иолитнков в опытах ка мышах
<2
1Й
•а
S
Э
&* g
1 1 Я
в" к 3 3 а I
а № И 8-
jS -8- и
г? г 11 -С
I I I I I
^ *~1 О
xtfOn^lNtOvlSS
А
rioo r-"otn^ О
СО *-< "-Ц СП ^
oo-irioSSJsoS
I I I I lkC'°^5,2J<-i*-irn'0'-' л Л мо'Л Л Л Л Л
I I I I I
"."IX^o^nV
cotococ<2o'0*jiv0 и -н н н и Д и -н "°х.о.лб25л
СО ОС Ч?? Г- *-4 '
CS
SO
*-t 'я "о. "I °(r). "а с? vj,
*-Нг-4*-<ООО"-^С0"-Н
