бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
0>0uo^oo0corio
со" >0*0 СП -tec ООчоОО
[in I | I I 1ЛУ5 е-"и0"0 V)'
л л
vi*/lci 1/5 о
(c) I <s I | | | | | | |
л
ОО СО со со
^-100 0.0. I I I I | | I | I
О со О чо со со CS
CSCTsOx^^^oocSCTSr-MCSio
UNNUUDUUUUyO
120
При мечание. Анксиолитическая активность оценивалась в тесте четырех
пластинок, атакснческая - в тесте вертикального лазания в стеклянной
трубе [491], антиконфликтная - методом наказуемого поведения у крыс с
водной депривацией Локомоция оценивалась количеством горизонтальных
перемещений, миорелаксация - в тесте вращающегося стержня, потенцирование
эффекта субнаркотической дозы гексенала (35 мг/кг) - по наступлению
бежевого положения. Все веществе
?
тормозящий условно-рефлекторную реакцию эффект электрической стимуляции
понижался и устранялся предварительным введением ZK 93423 (0,3-1 ка/кг)
или ZK 91296 (3-10 мг/кг) [495].
Характерное свойство, которым отличаются /3-карболины с анксио литической
активностью от 1,4-бензодиазепииовых транквилизаторов, заключается в
относительно менее выраженном у /3-карболинов общо I угнетающем действии
[479, 489, 495]. Более активные 3,4-тетрамети-ленгарманы (табл. 7.3)
отличаются по антиконфликтной активности от диазепама в 2-12 раз, а по
влиянию на спонтанную локомошло, мио-I релаксирующему эффекту и
способности потенцировать эффект суб-наркотической дозы гексенала - в
4,5-10,5; 5-31 и 25-133 раза соответственно. Соединения ZK 93423 и ZK
91296 уступают диазепаму по анксиолитической активности в четыре раза, а
по влиянию на мышечный тонус и координацию движений - в 8-120 раз (см.
табл. 7.3).
Причины диссоциации анксиолитической и других видов активнос-* ти у
транквилизаторов /З-карболинового ряда различны. По аналогии с
триазолопирндазином CL 218.872,можно предположить преимущественное
связывание карболиновых анксиолитиков с БДР1, хотя такое толкование
анксиоселективности транквилизаторов спорно, о чем уже говорилось (см.
раздел 6.1). Более вероятно, по-вцдимому, сочетание у /3-карболинов
свойств транквилизаторов и антидепрессантов [496]. Три- и
тетрациклические антидепрессанты уменьшают седативным (ги-полокомоторный)
и снотворный эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов, почти не влияя
на их анксколитическую активность [497] Наконец, можно предположить, что
анксиолитические свойства /3-карболинов обусловлены влиянием не столько
на ГАМК-ергические, сколько на иные нейрохимические механизмы тревоги
(см. главу 9).
Несовпадение анксиолитической и других видов транквилизирующей активности
имеет место в ряду анксиодитически действующих /3-карболинов. Так,С-410 и
С-383 в пять-шесть раз превосходят по антиконфликтной активности С-412 и
С-394 (см. табл, 7.3), но угнетение локомоции все эти вещества вызывают в
совпадающих дозах. Гексена-ло-потенцирующая активность С-383, С-394 и С-
425 одинакова, тогда как анксиолитическая соотносится как 1.6:10.
В заключение необходимо отметить, что /3-карболины, как и многие другие
лиганды БДР, оказывают двустороннее влияние [498] на поведение,
отражающее уровень тревожности животных. Эта двусторон-ностъ заключается
в наличии у одних /3-карболинов исключительно анк-сиогенной активности, у
других - только анксиолитической. Некоторые /3-карболины обладают
свойствами частичных агонистов (агонистов - антагонистов), проявляющих
анксиолитический эффект в низких дозах и анксиогенный или
антианксиолитический - в высоких.
¦
I лава 8
СУДОРОЖНЫЕ, ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ И ПРОСУДОРОЖНЫЕ СВОЙСТВА Q КАРБОЛИНОВ
Гарман известен как судорожный яд [499]. По судорожной активности у крыс
гарман (ГД5()=316 мг/кг, внутривенно) в четыре раза слабее такого мощного
конвульсанта, как пикротоксин (ЕД5о-0,8 мг/кг), но во столько же
превосходит коразол (ЕД50-16,2 мг/кг). Активность гармалина и норгармана
меньше: ЕД50 соответственно составляют 19,5 и 24,5 мг/кг [500].
Судорожное действие норгармана коррелирует с его концентрацией в ткани
мозга, но лишь небольшая доля БДР мозга оказывается оккупированной
норгарманом [501]. Аналогично действует гарман: даже в относительно
высоких судорожных дозах (30 мг/кг) понижает связывание эН-
флунитразепама, вводимого внутривенно крысам через 5 мин после него,
всего на 31 % [502]. Судорожное действие гармана сопровождается
оккупацией части БДР мозга [502] и предупреждается малыми дозами
диазепама (0,7-2,1 мг/кг), откуда можно сделать вывод, что судорожное
действие гармана обусловлено влиянием на БД5 [500, 502].
Метиловые эфиры (Зкарболииы-З-карбоновой кислоты ((3-ССМ и ДМСМ) также
вызывают у грызунов клонико-тонические судороги, феноменологически
сходные с судорогами, обусловленными бикукул-лином шли коразолом [503 -
505]. Эпилеггшформиые судороги возникают у павианов (Papio papio) через
30 с - 3 мил после внутривенного введения ДМСМ (0,5 мг/кг) или /3-ССМ в
дозах 0,1 0.2 мг/кг. В половину меньших дозах эти /3-' трболины облегчают
возникновение миоклоиических судорог, провоцируемых у павианов мелькающим
