Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Несмотря на большое количество данных, свидетельствующих о том, что незрелые В-клетки особенно чувствительны к индукции толерантности, еле-
дует указать и на некоторые исключения из этого правила. Так, кривые, описывающие зависимость между дозой полисахарида пневмококка и индукцией толерантности, идентичны у взрослых и незрелых мышей [112]. Это доказано в экспериментах in vitro [132]. Аналогично при использовании в качестве толе-рогена ультрацентрифугированного БГГ не было обнаружено разницы между клетками эмбриональных или новорожденных мышей и клетками взрослых животных [120]. В чем причина нетипичного поведения этих толерогенов — неясно.
Вообще, как правило, индуцировать толерантность у предварительно иммунизированных животных труднее, чем у иммунологически нативных [133]. Это различие, по-видимому, обусловлено несколькими факторами. У иммунных животных имеются увеличенные популяции специфических Т-хелперов и В-клеток памяти. Популяция В-лимфоцитов иммунных животных смещается в сторону большей аффинности, и в результате у них может повыситься чувствительность к стимуляции антигеном. Зрелые клетки памяти животных, контактировавших с антигеном, возможно, относительно устойчивы к индукции толерантности. Антитела, присутствующие в сыворотке иммунизированных животных, могут усилить иммунный ответ, возможно, путем агрегации антигена и облегчения его локализации, блокируя тем самым индукцию толерантности [134]. Изменения в идиотип-антиидиотипической сети, индуцированные предварительным введением антигена, могут стабилизировать способность иммунной системы животного к ответу. Однако многие исследователи успешно индуцировали толерантность у ранее иммунизированных взрослых животных. Как правило, это требовало повторного введения чрезвычайно высоких доз антигена. Исключением является использование неиммуногенных носителей, таких, как наиболее хорошо изученный сополимер D-глутаминовой кислоты и D-лизина (D-Glu-D-Lys, D-GL). Относительно низкие дозы конъюгата (D-GL) легко индуцируют гаптен-специфическую В-клеточную толерантность у мышей, первично иммунизированных D-GL даже в присутствии циркулирующих антител [135—136]. Аналогично гаптен-специфическая толерантность была вызвана у предварительно иммунизированных мышей введением им гаптена, связанного с сингенным или аутологичным носителем (например, глобулином или эритроцитами) [137—140]. Некоторые модифицированные антигены (например, денатурированные мочевиной) неожиданно оказались способными индуцировать ареактивность у предварительно примированных животных, особенно в отношении IgE-ответа [98, 141, 142]. Полисахариды — и как антигены, и как носители — также эффективно индуцируют ареактивность у примированных животных [32, 73].
20.3.1.5. Неимму но генные и слабоимму но генные носители
Оказалось, что индукция гаптен-специфической толерантности облегчается, если использовать антигены, неиммуногенные для индивидуальных животных в качестве носителей для гаптенных детерминант. Исследовали несколько типов неиммуногенных носителей: а) сингенные иммуноглобулины, б) сингенные клетки, обычно несущие 1а-антигены, в) чужеродный материал, на который организм хозяина не способен отвечать в силу генетических особенностей; г) чужеродный материал, либо совсем не обладающий иммуногенностью для определения видов — например, D-GL [135, 136, 143—145], полиэтиленгликоль [146, 147], поливиниловые спирты [148—150], либо обладающий слабой иммуногенностью — например, определенные полимеры D-аминокислот и немета-болизируемых полисахаридов [151, 152]. Клеточный механизм индукции толерантности этими препаратами, по-видимому, неодинаков в различных экспе-
риментальных моделях: в некоторых случаях, возможно, действует механизм В-клеточной клональной делеции (как и в случае с D-GL), тогда как в других случаях могут активироваться супрессорные Т-клетки (как в случае с гапте-нами на сингенных клетках).
Использованию неиммуногенного сополимера D-GL в качестве носителя для индукции гаптен-специфичной толерантности посвящено очень много работ [135, 136, 153—158]. Толерантность выявляют по отсутствию антигаптено-вых антител после разрешающей иммунизации иммуногенным гаптен-белковым конъюгатом. Ареактивность индуцируется низкими дозами толерогена (1—10 мкг), характеризуется длительной стабильностью при переносе лимфоидных клеток от толерантных особей к облученным сингенным и легко вызывается даже у животных, предварительно иммунизированных гаптеном. У толерантных животных снижено количество и гаптен-специфических антигенсвязы-вающих клеток, и клеток, секретирующих антигаптеновые антитела. Супрессорная активность, как правило, не выявляется. Толерантность, по-видимому, обусловлена клональной В-клеточной делецией.
Модель, в известной степени аналогичная использованию неиммуноген-ных носителей, включает применение аутологичных или сингенных носителей, на которые организм хозяина, вероятно, не отвечает (толерантность к «своему»). Конъюгаты гаптенов с сингенными иммуноглобулинами [121—123, 145, 159— 164], эритроцитами или клетками селезенки [168—175] легко индуцируют гап-тен-специфическую толерантность.
