Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Толерантность, индуцированная гаптеном, связанным с аутологичными белками, обычно оказывается гаптен-специфической, зависимой от дозы, и влияет как на гиперчувствительность замедленного типа, так и на синтез антител. Состояние ареактивности обычно сохраняется при переносе лимфоидных клеток от толерантных доноров облученным сингенным реципиентам и может быть снято переносом толерантным мышам нормальных сингенных клеток селезенки (но не тимоцитов). Супрессорная активность обнаруживается лишь изредка. Ареактивность в большинстве случаев была обусловлена клональной делецией В-клеток, хотя иногда выявлялась и супрессорная активность Т-клеток. Син-генные IgG (особенно IgGl), по-видимому, наиболее эффективны в качестве носителей для индукции гаптен-специфической толерантности [176]. Не все конъюгаты гаптена с аутологичными белками и клетками толерогенны в одинаковой степени. Пэлей и др. [177] установили, что ДНФ, связанный с мышиным гамма-глобулином (МГГ) через е-аминогруппы лизина, легко индуцирует толерантность. ДНФ же, связанный с МГГ через аминогруппы гистидина или тирозина или ковалентной связью через карбоксильные группы глутаминовой или аспарагиновой кислот, не способен индуцировать толерантность и, следовательно, иммуногенен.
На препаратах гаптенов, конъюгированных с сингенными эритроцитами, показано, что, чем выше плотность эпитопов, тем выше степень толерогенности [140].
Гаптен, конъюгированный с сингенными клетками селезенки, легко индуцирует гаптен-специфическую толерантность. По-видимому, ассоциация чужеродных антигенных детерминант, по крайней мере с некоторыми поверхностными антигенами клетки, вызывает толерантность. Толерантность, индуцированная таким способом, в большинстве случаев обусловливается активностью супрессорных Т-клеток. и не может быть индуцирована у бестимусных (nude) мышей или мышей, подвергнутых действию циклофосфамида [168—175]. Было замечено, что такие конъюгированные с гаптеном клетки способны индуцировать образование цитотоксичных Т-клеток, чьи эффекторные функции ре-
стриктируются антигенами гистосовместимости класса I [178, 179]. Это свидетельствует о том, что распознавание антигенов Н-2 Т-клетками может быть существенно для возникновения специфической супрессорной активности при индукции толерантности [180—183], хотя в конечном счете супрессорные функции, вероятно, рестриктированы по Н-2 [184]. Толерантность, опосредуемая супрессорными клетками, подробно рассматривается в гл. 18.
20.3.1.6. Неспецифическая иммунодепрессия
Как правило, любые манипуляции, неспецифически подавляющие иммунный ответ, способствуют возникновению толерантности. Показано, что цитотоксические иммунодепрессивные препараты, такие, как 6-меркаптопурин, аме-топтерин, тиогуанин, цитозинарабинозид, акрифлавин и циклофосфамид [185— 199], антилимфоцитарная сыворотка (AJIC) [200], сублетальное облучение рентгеновскими лучами [26, 161, 201—204], конкуренция антигенов [205, 206] и дренаж грудной клетки [207] облегчают индукцию толерантности. Грубо говоря, пороговая доза антигена для индукции толерантности у адекватно иммуноде-прессированных взрослых животных близка к таковой у новорожденных животных. Обычно высокие дозы иммуносупрессорных антигенов, вызывающие относительно глубокую неспецифическую иммунодепрессию, необходимы только для индукции длительной толерантности. Из всех исследованных неспецифических иммуносупрессивных воздействий обработка циклофосфамидом (примерно 300 мкг на 1 кг веса тела для мышей) за день до введения антигена оказалась наиболее эффективной для облегчения индукции толерантности.
Механизм, при помощи которого неспецифическая иммунодепрессия способствует индукции толерантности, неясен. Существуют следующие возможности: а) предотвращение сопутствующей иммунизации при введении антигена; б) деструкция зрелых периферических лимфоидных клеток, приводящая к сдвигу в сторону незрелой клеточной популяции, которая, как' известно, более чувствительна к индукции толерантности; в) сдвиг в соотношении хелперных (или супрессорных) Т-клеток, в результате которого супрессия становится доминантной; г) предпочтительное уничтожение клеток, стимулированных антигеном к пролиферации. Вероятно, при использовании разных иммунодепрессантов, разных толерогенов и разных способов их введения механизмы их действия также различны. Например, толерантность к бараньим эритроцитам, индуцированная циклофосфамидом, в основном определяется ареактивностью Т-клеток, о чем свидетельствуют результаты опытов по переносу клеток и данные о способности тимэктомированных животных к медленной реверсии [193— 195]. И это при том, что введение одного только циклофосфамида (для развития неспецифического иммунодепрессивного эффекта) преимущественно обедняет животное В-лимфоцитами. С другой стороны, Говард и Коуртенау [196] установили, что в случае с относительно Т-независимыми полисахаридными антигенами циклофосфамид является наиболее эффективным из иммунодепрессантов по способности облегчать индукцию толерантности. Это свидетельствует
