Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
В ряде моделей толерантности in vitro предполагается стимуляция супрессорных клеток. Роль супрессорных клеток рассматривается в гл. 18.
Существуют некоторые необъяснимые различия между моделями толерантности in vivo и in vitro. Например, некоторые антигены, относительно легко индуцирующие толерантность in vitro, при испытании in vivo оказывались частично иммуногенными (например, полимеризованный флагеллин и эндоток-: син) [250, 258]. Индуцировать толерантность у иммунных животных in vivo
очень трудно, тогда как in vitro в некоторых случаях это достигается легко [250, 258]. Наконец, индукция толерантности протекает быстрее in vitro (1—6 ч), чем in vivo (несколько дней). В целом легче индуцировать толерантность к белкам in vivo, чем in vitro, тогда как Т-независимые антигены, особенно при высокой плотности эпитопов (наприл^р, полисахариды, высоко конъю-
! тированные ДНФ—POL), и комплексы антиген—антитело, видимо, особенно эффективны при индукции толерантности in vitro.
20.3.2. Отмена толерантности
За исключением аллотрансплантационной толерантности, индуцированной | живыми аллогенными (или чаще полуаллогенными) клетками, когда может быть } достигнут устойчивый химеризм, толерантность не носит постоянного характе-I ра, хотя временами она может быть очень длительной. Выход из состояния то-I лерантности бывает либо спонтанным, либо индуцированным, j Продолжительность толерантности можно увеличивать периодическим
1 введением антигена [29, 107, 259]. Таким образом, длительное поддержание по
1 крайней мере некоторых форм толерантности требует, по-видимому, персистен-ции антигена или повторных его введений [260—264]. Однако толерантность не исчезает, конечно, мгновенно при устранении толерогена. Так, толерант-
ность будет сохраняться после переноса клеток от неотвечающего донора в среду, не содержащую антигена (in vitro в культуру или in vivo реципиентам) или даже после полного выведения всех толерогенов из организма хозяина 1264—267]. В ситуации, когда толерантность обусловливается активностью супрессорных клеток, она может сохраняться в течение длительного периода после исчезновения толерогена. В тех случаях, когда толерантность бывает вызвана клональной делецией, выхода из толерантности не произойдет до тех пор, пока «истощенные» клоны клеток не будут замещены вновь образующимися из предшественников костного мозга. В основе вывода о повышенной чувствительности незрелых В-клеток к индукции толерантности лежит тот факт, что для продления ареактивности у толерантных животных требуются более низкие дозы толерогена, чем для индукции толерантности у интактных животных.
20.3.2.1. Могут ли лимфоидные клетки переключаться от состояния ареактивности к состоянию реактивности?
По крайней мере при некоторых формах толерантности В-клетки, по-видимому, способны переключаться от ареактивности к реактивности. Это было установлено при переносе клеток от толерантных доноров в среду, лишенную антигена (в тканевую культуру или облученным реципиентам) [268—273]. Хотя некоторые случаи можно объяснить угнетением активности Т-супрессоров, в других случаях явно наблюдается существенное изменение функциональной активности В-клеток. Это явление объясняют диссоциацией антигена с рецепторов клеточной поверхности. Вообще толерогены, способные образовывать устойчивые поливалентные связи с поверхностными рецепторами, индуцируют необратимую ареактивность, тогда как антигены, не образующие таких связей, диссоциируют, обусловливая тем самым восстановление реактивности. Такой тип обратимого ареактивного состояния называют блокадой рецепторов.
Шрадер и Носсал [274—276] описали подавление секреции антител В-клетками вследствие перекрестного связывания рецепторов клеточной поверхности поливалентными молекулами антигена. Эта так называемая эффекторная клеточная блокада снималась после обработки клеток ферментами, расщепляющими перекрестные связи с лигандом.
Нами было недавно показано, что антиидиотипические антитела способны обратимо угнетать секрецию антител В-клетками [277—280]. Секреция антител восстанавливается после короткой инкубации клеток, обработанных антиидио-типическими антителами в присутствии низких концентраций гаптена, «конкурирующего» с антиидиотипичвскими антителами за рецепторы клеточной поверхности.
Итак, в некоторых системах ингибированные В-клетки могут восстанавливать свои функции после удаления ингибирующего агента. Хотя механизмы действия супрессорных Т-клеток в деталях не изучены, кажется очевидным, что их супрессирующие эффекты (down regulation) также обратимы. Во многих случаях «толерантные» клетки могут вновь стать реактивными и нормально функционировать. Существуют ли при толерантности, вызванной клональной делецией, клетки, функции которых могут быть восстановлены после соответствующей обработки, пока не известно.
20.3.2.2. Спонтанная отмена толерантности
По мере увеличения промежутка времени между индукцией толерантности и введением разрешающей дозы иммуногена у животного постепенно восстанавливается способность к образованию антител. Вообще чем выше доза
