Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
20.3.1.1. Доза антигена
В ранних исследованиях было выявлено, что доза антигена, превышающая обычный иммуногенный уровень, приводит к толерантности. Чем больше доза антигена, тем выше степень толерантности и тем она длительнее [26, 29, 33— 37]. В отношении толерантности Втклеток установлено, что для индукции аре-активности клеток, продуцирующих низкоаффинные антитела, требуется большая доза антигена, чем в случае клеток, продуцирующих высокоаффинные антитела. Для индукции В-клеточной толерантности полимерными антигенами или конъюгатами гаптен — носитель с высокой плотностью эпитопов требуются более низкие дозы антигена. Вероятно, увеличение авидности связывания в результате образования множественных связей между молекулой антигена и поверхностными рецепторами В-клеток облегчает возникновение толерантности, хотя не исключено, что перекрестное связывание рецепторов между собой также играет в этом важную роль.
Последующее детальное изучение зависимости доза — ответ, проведенное Митчисон [38], позволило заключить, что толерантность к белковому антигену (у взрослых мышей) возникает в двух случаях: при дозе антигена выше и ниже иммунизирующей дозы. Эти явления получили название высоко-и низкозонной толерантности. С помощью метода переноса клеток Уэйгл и др. [39] исследовали клеточные основы двух этих форм толерантности. Они установили, что низкозонная толерантность соответствует ареактивности популяции Т-хелперов, тогда как высокозонная толерантность отражает специфическую ареактивность как на уровне популяции Т-хелперов, так и на уровне В-клеток. Как и можно было предсказать, исходя из такого представления о высоко- и низкозонной толерантности, для Т-независимых антигенов обычно не наблюдается двух дозовых зон [32]. Даже для Т-зависимых антигенов не всегда наблюдают нижнюю дозовую зону толерантности [39—41]. Неиммуногенные препараты антигена, подобные ультрацентрифугированному бычьему гамма-глобулину (БГГ), по-видимому, индуцируют лишь одну зону толерантности [42]. Для проявления двухзонной толерантности необходимо, чтобы антиген был иммуногенным или содержал иммуногенные фракции. В противном случае иммунной зоны, разделяющей две зоны толерантности, не наблюдается. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что зрелые Т-клетки более чувствительны к индукции толерантности, чем зрелые В-клетки, поскольку для индукции толерантности Т-клеток требуются в 100—1000 раз меньшие количества антигена [30] (по крайней мере в некоторых экспериментальных моделях).
20.3.1.2. Способы введения антигена
Определенные способы введения антигена, не вызывающие иммунного ответа, приводят к толерантности. В частности, введение химически активных гаптенов в желудок через зонд [10, 11, 43] или в воротную вену (брыжеечная вена) [44] стимулирует возникновение толерантности. Введение многих антигенов через желудочно-кишечный тракт вызывает специфическое уменьшение иммунного ответа при последующем системном введении антигена [6, 45—53]. Механизм подобного эффекта может заключаться в биологической фильтрации, при которой иммуногенный материал удаляется путем фагоцитоза во время про-
хождения через печень. Внутрикожное введение конъюгированных с гаптеном сингенных макрофагов индуцирует контактную чувствительность, тогда как внутривенное введение таких клеток вызывает толерантность [54—57].
Хориучи и Ваксман [58, 59] обнаружили, что при введении антигена непосредственно в тимус взрослых крыс у животных развивается толерантность. Механизм этого явления не ясен, но наиболее вероятной представляется активация супрессорных клеток.
20.3.1.3. Свойства антигенов
Как правило, очень легко вызвать толерантность с помощью таких немета-болизируемых антигенов, построенных из повторяющихся единиц, как полисахариды. Доза Т-независимых антигенов, слегка превышающая иммуногенную, часто приводит к длительному и глубокому состоянию ареактивности. Нерегулярные линейные сополимеры, состоящие исключительно из /^-аминокислот, по-видимому, — более эффективные толерогены, чем соответствующие полимеры L-аминокислот [60]. Кривые зависимости доза — ответ для полимеров D-аминокислот и полисахаридов сходны. Увеличение дозы этих молекул свыше дозы, оптимальной для иммунизации, развивает ареактивность. В целом относительно легко вызвать толерантность к растворимым белкам, хотя для этого может потребоваться применение цитотоксических лекарственных препаратов, удаление иммуногенного материала из препарата или использование незрелых животных. Как правило, очень трудно вызвать полную толерантность к вирусным антигенам, однако случаи частичной ареактивности описаны [61—64]. Аналогично обстоит дело с гетерологичными эритроцитами. Хотя в последнее время и появились многочисленные сообщения о выработке к ним толерантности, ареактивность обычно является лишь частичной и быстро сходит на нет, когда введение антигена прекращается.
Классические эксперименты Дрессера [34, 65—69] отчетливо указывают на то, что физические свойства антигена могут влиять на его способность индуцировать толерантность или иммунитет. Изучая индукцию толерантности у взрослых мышей на гетерологичный гамма-глобулин, Дрессер заметил, что ультрацентрифугирование (30 мин при 20 ООО—30 000 об/мин) позволяет разделить антиген на две фракции: 1) растворимую, преимущественно мономолеку-лярную, дисперсную, легко вызывающую толерантность в относительно низких дозах (10—200 мкг) и 2) агрегированную фракцию, не индуцирующую толерантности, но, напротив, стимулирующую иммунный ответ. Ряд других исследователей также сообщили об индукции толерантности белками, подвергнутыми ультрацентрифугированию [70—75]. Аналогичное разделение антигена на им-муногенный и толерогенный компоненты можно осуществлять с помощью и солевого фракционирования, и гель-фильтрации [42, 76]. Таким образом, в некоторых случаях индивидуальный антигенный белок можно разделить физическими методами на иммуногенный и толерогенный компоненты. In vivo разделение гетерологичного альбумина на иммуногенную и толерогенную фракции осуществили Фрей и др. [76, 77], использовавшие очистку фагоцитозом («биологическая фильтрация»). Сравнительно медленно фагоцитируемая часть антигенного препарата является высокотолерогенной, в то время как быстро фагоцитируемая часть предположительно иммуногенна. Аналогичное фракционирование гамма-глобулина человека (ЧГГ) in vivo провели Голуб и Уэйгл [42]. Очевидно, быстро фагоцитируемые компоненты соответствуют агрегированной иммуногенной фракции Дрессера, а медленно фагоцитируемый материал —
