Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
По международному соглашению, 1 МЕ гормона желтого тела соответствует 1 мг стандартного кристаллического прогестерона.
Впервые прогестерон (II) выделен Бутенандтом в 1934 г. из желтого тела свиней (спустя 6 лет после открытия эстрона). Строение его было выведено на основании аналитических и спектральных данных, подтвержденных частичным синтезом из прегненолона (I); сам прегненолон получен при окислении 3-ацетата 5,6-дибромхолестерина*.
1Л Окисление L.UL.n3 по Оппенауэру
/X!
но
/\
сосн.
Ввиду малых выходов (1—3%) этот способ не получил практического использования. Более пригодным оказалось получение прогестерона (II) из неомыляемой части масла соевых бобов — стигмастерина (III), путем окислительного расщепления последнего через прегненолон (I):
СН,
но/\/ X/
III
При бромировании стигмастерина образуется с присоединением брома к 5—6 двойной связи дибромид стигмастерина (IV), который при озонировании превращают в озонид (V), а при последующей обработке цинком и уксусной кислотой в Зр-оксибиснорхоленовую кислоту (VI):
°\0_____,
С)/ спзсоон
/\
но
снсоон
I
сн,
VI
ch2n2
VI
VII
снсоосн.
сн.
CeH5MgBr
После этерификации кислоты (VI) с помощью диазометана в метиловый эфир (VII) последний с помощью магний-бромфенила превращают в третичный карбинол (VIII).
При кипячении его с ледяной уксусной кислотой и перегонке в высоком вакууме происходит дегидратация и образуется дважды непредельный спирт (IX), изолированный в виде ацетата. Озонированием его переводят в прегненолон и затем окислением в прогестерон:
/\
но/"4/ X/
VIII
СНС(ОН) (СеН5)<
сн.
-НоО
С=С(СеН5)2
СН, -> 1 II
Описаны многочисленные синтезы прогестерона из прегненолона с применением различных окислителей (перманганата калия, перекиси водорода, хромового ангидрида) дегидрирующих веществ — металлических акцепторов водорода Си, Ag, Аи, Pt, Pd, Ni, Zn), а также кетонов, альдегидов, ненасыщенных соединений, например, коричной, фумаровой кислот, хи-ноли на.
Хорошие выхода получают при окислении по Оппенауэру с применением третичного бутилата алюминия,
Окисление прегненолона может быть проведено и микробиологически с помощью Rhizopus nigricans, как это показано Мамоли (1938).
При использовании в качестве исходного продукта 3 (Р)-ацетокси-Д5-этиохоленовой кислоты (X) ее превращают с помощью тионилхлорида в хлорангидрид (XI), который восстанавливают в альдегид (XII) и затем через З-окси-17-метилмагний-йод гидролизуют при охлаждении разбавленной серной кислотой. При перекристаллизации из смеси ацетон-вода получают чистый прегнендиол-3,20 (XIII), который окисляют хромовой кислотой в ледяной уксусной кислоте обычным путем в прегненолон (I):
/\
соон S0Cl2
/\
COCI | н
АсО
АсО
XI
/\
/\
АсО
Ч/'Ч/ хи
,0
<^//
"\н CH-iMgj
снонсн,
з СгОз СНзСООИ
НО
\/Ч/
XIII
сосн.
н
Н. Н. Суворовым (1956) показано, что прогестерон может быть получен из соласодина-агликона стероидных алкалоидов, получаемого из растения паслен птичий (Solanum aviculare Forst) по схеме (стр. 622).
Дальнейшее превращение Д5,16-прегнадиенол-3-она-20 (III) в прогестерон (II), связано с гидрированием, гидролизом ацетильной группы и реакцией Оппенауэра:
/\
•сосн.
/V
сосн.
к2со5
III
Д1
Ni
/\
/\/ \/
АсО
/\
сосн,
PROGESTERONUM
ПРОГЕСТЕРОН. 4-ПРЕГНЕН-3.20-ДИОН
COCH.
^21^30^2 М. в. 314,47
Синонимы: Lutocyclin, Progestin, Progeston, Proluton и др.
Прогестерон — белый кристаллический порошок, т. пл. 127—129°, [<х]2о° 190—200° (с =0,5, 95°о-ный спирт), удельный показатель поглощения
0,001, 95%-ный спирт при к — 241 ммк), не растворим в воде,
растворяется в спирте, эфире, хлороформе, мало растворим в растительных маслах. Спиртовой раствор в присутствии щелочи и ж-динитробензола окрашивается в красно-фиолетовый цвет, раствор его в смеси концентрированной уксусной кислоты и 88%-ной фосфорной дает интенсивную желтую флуоресценцию (реакция Боскотта). Являясь кетоном, образует оксим, т. пл. 240°, и 2,4-динитрофенилгидразон.
Количественное определение прогестерона производят весовым путем, в виде 2,4-динитрофенилгидразона, получаемого кипячением препарата с реагентом в спиртовом растворе. После кипячения его с концентрированной соляной кислотой осадок отфильтровывают, промывают 0,5 н. раствором соляной кислоты, спиртом и высушивают при 100° до постоянного веса. Вес осадка, умноженный на 0,466, соответствует количеству прогестерона.
Содержание прогестерона в препарате должно быть не менее 98,5%, Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте.
Высшая разовая доза—0,01 г, суточная — 0,01 г. Применяют при патологических процессах, связанных с недостаточностью желтого тела: при дисфункциональных маточных кровотечениях, функциональной и анатомической недостаточности половых органов, болезненных менструациях, привычном и угрожающем выкидыше, бесплодии. Вводят в виде масляных растворов внутримышечно или подкожно по 0,01 г (2 мл 0,5-ного раствора в масле). Выпускают в ампулах по 1 мл.
По своему строению прогестерон отличается от андрогенных гормонов наличием при С17 боковой цепи; такие соединения относятся к группе прегнана. Так как андрогены получаются легче и с лучшими выходами, нежели производные прегнана, то последние обычно получают из производных андростана.
