Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Заместитель Радиус, им Заместитель Радиус, нм Заместитель Радиус, им
H 0,12 N 0,155 CfH5 0,18
F 0,135 Cl 0,18 CH3 0,20
С 0,14 S 0,185 I 0,215
О 0,14
исходного слишком резко, чтобы быть эффективным антиметаболитом. Эксперименты свидетельствуют о правильности этого предположения. С другой стороны сульфаниламидный анион (9.8) оказался неплохим антагонистом аниона ПАБ (9.7) (разд. 9.3).
Эффективные антагонисты были получены заменой водорода фтором (присутствие которого в этих антагонистах приводит к обратимой блокаде метаболизирующих ферментов ЭР), например, синтетические антагонисты андрогенов и кортикостероидов [Gilman, Goodman, Gilman, 1980], противораковый препарат — фторурацил (4.0.2) и фунгицид — флуцитозин (4.23). Ряд подобных препаратов применяют в медицине, но замена лимонной кислоты на фторлимонную недопустима из-за высокой токсичности последней (разд. 13.5).
Нередко целесообразна замена метильной группы хлором. Примером могут служить антагонисты рибофлавина [Kuhn, Weygand, Moller, 1942]. Данные табл. 9.1 подтверждают правильность предположения о том, что такие изменения стериче-ски оправданы, и позволяют понять, почему замещение атома водорода на атом хлора или метальную группу обычно не приводит к получению эффективных антагонистов. Общим требованием при конструировании аналогов этого типа является их сходство с субстратом настолько, чтобы фермент, ошибаясь, использовал эти чужеродные молекулы вместо субстрата. В то же время антагонисты должны в достаточной степени отличаться от метаболита, чтобы, связавшись с ферментом, не вступать в химическую реакцию, которой в норме подвергается субстрат под действием фермента. Если же он в нее все-таки вступает, то образующийся продукт не должен взаимодействовать с ферментами, участвующими в дальнейшей цепи биохимических превращений нормального субстрата.
Антагонисты можно получить удалением из молекулы метаболита некоторых небольших групп, подвергающихся ковалентним превращениям в процессе нормального метаболизма. Так, дезоксипиридоксин [(9.6), R = CH3] вызывает у человека симптомы витаминной недостаточности пиридоксина, которые легко снимаются при введении последнего [(9.6) R = CH2OH] [Mueller,
20 Vilter, 1950]. Дезоксипиридоксин становится биологически активным в организме только после фосфорилирования с образованием производного, конкурирующего с пиридоксальфосфа-том — коферментом декарбоксилазы аминокислоты.
Очевидно, антагонист может быть найден для молекулы любой величины. Например, ацетилирование тиреотропного гормона (ТТГ) — белка, содержащегося в гипофизе, приводит к образованию аналога, который накапливается в щитовидной железе и понижает гипертиреоидизм, блокируя действие ТТГ [Sonenberg, Money, 1957]. Небольшие химические изменения других полипептидных гормонов гипофиза, таких как окситоцин и вазопрессин, обусловливают образование антагонистов соответствующих гормонов [Dyckes et al., 1974; Manning et al., 1977]. Так, при замещении аминогруппы в положении 1 окси-тоцина пеницилламином получают сильный антагонист этого гормона.
В природе существует немало примеров антагонизма на полипептидном уровне. Полипептид контрикал (ОММ 6512), обнаруживаемый в тканях млекопитающих в больших количествах, подавляет гипотензивный кинин (калликреин) поджелудочной железы и протеолитическое действие ферментов трипсина и плазмина. Он был с успехом использован при лечении панкреатитов [Trapnell, 1977]. Меланостатин и соматостатин — полипептиды, содержащиеся в гипоталамусе, ингибируют выделение передней долей гипофиза меланоцитстимулирующего гормона (полипептида) и соматотропина (гормона роста, белка) соответственно.
После того как Woods обнаружил антиметаболитную природу действия сульфаниламидов на бактерии (разд. 9.3.1), началось широкое исследование других антагонистов, которые могли бы стать полезными лекарственными препаратами. Это оказалось неожиданно трудной задачей, поскольку полезные и вредные клетки участвуют во многих общих биологических процессах. В течение некоторого периода времени успех ограничивался открытием лекарственных веществ, относящихся к группе антагонистов фолиевой кислоты. Затем были обнаружены (и случайно, и целенаправленно) многие другие антагонисты метаболитов, нашедшие применение в клинической практике (разд. 9.4).
Сегодня трудно рассчитывать на создание эффективных антагонистов тех или иных метаболитов, если нет строгих данных сравнительной биохимии, указывающих на участие этих метаболитов в биохимических процессах, протекающих только во вредной клетке. Из бесчисленного множества агентов, синтезированных за этот долгий период и не обладающих избирательным действием, многие были использованы в биохимии в качестве специфических блокаторов различных метаболических процессов in vitro. Об антагонистах метаболитов см. Hochster, Quastel [1963—1973].
21 Количественные аспекты. Взаимоотношения между метаболитами и антиметаболитами обычно имеют конкурентный характер, т. е. если X молекулам метаболита противодействует у молекул аналога, то для достижения того же биологического эффекта IOx молекулам метаболита потребуется IOy молекул аналога. Поскольку такие конкурентные реакции полностью-обратимы, антагонистическое действие, оказываемое у молекулами аналога на х молекул метаболита, может быть преодолена введением других X молекул метаболита и так далее. Конкурентные отношения этого типа наблюдаются между малоновой и янтарной кислотами, стрептоцидом (сульфаниламид) и пара-аминобензойной кислотой.
