Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
26 Избирательность антибактериального действия сульфаниламидов связана с тем, что млекопитающие неспособны синтезировать дигидрофолиевую кислоту и получают ее с пищей. В то же время патогенные бактерии не могут поглощать экзогенную дигидрофолиевую кислоту [Wood, Ferone, Hitchings, 1961] и, следовательно, уязвимы к действию сульфаниламидов, ингибирующих ее синтез.
Сульфапиридин [Ewins, Phillips, 1939], первый сульфаниламид с гетероциклическим заместителем, был вскоре вытеснен сульфатиазолом, который в свою очередь был заменен тремя более избирательными сульфопиримидинами, представленными в табл. 2.5 (т. 1). Эти пероральные препараты стали широко применяться при лечении большого числа бактериальных инфекций.
В настоящее время антибактериальные сульфаниламиды обычно используют в качестве уроантисептиков, например, при заболеваниях, вызываемых Е. coli и Proteus mirabilis. Их назначают также при нокардиозах легких или ступней, трахоме глаз, венерических лимфогранулемах, герпетических дерматитах. Велико их значение для профилактики стрептококковых инфекций у предрасположенных к ним больных, а также для предотвращения рецидивов ревматических воспалений.
Антибактериальные сульфаниламиды можно разделить на два основных класса: (а) быстро выводящиеся из организма и (б) длительно циркулирующие в кровотоке. Наиболее упот-требляемые соединения класса (а): 1) сульфазин, !^'-(пирими-дин-2-ил) сульфаниламид (9.9), фактически является эталонным соединением, с которым сравнивают все остальные (сферу его применения расширяет его способность проникать в терапевтических концентрациях в спинномозговую жидкость); 2) сульфафуразол (9.10)—Ы/-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)суль-фаниламидпрепарат широкого спектра действия, отличающийся более высокой по сравнению с сульфадиазином концентрацией в моче; 3) сульфаметоксазол (9.11), имеющий довольно большой для этого класса период полураспада, — один из лучших препаратов, благодаря его синергизму с триметопримом (разд. 9.6); 4) сульфацитин (9.12) и 5) сульфаметизол (9.13) наиболее предпочтительны в качестве уроантисептиков из-за короткого периода полураспада в кровотоке и отсутствия способности к специфическому накоплению.
NH2
27 в формуле (9.8):
Me
Me
^ N CJ- N N \ / О Me о
Сульфазнн Сульфафуразол Сульфаметоксазол
(9.9) (9.10) (9.11)
ЛУ Me N N OMe U-N
Сульфапнрндазнн Сульфален
(9.14) (9.15)
Et
vv
Сульфацнтин
(9.12) Me-
_// \\_
MeV / S
Сульфаметизол (9.13)
О
її
-С—
Сульфацил
(9.16)
Сульфаниламиды класса (а) так же, как и их ацетилпроиз-водные, в которые они всегда превращаются хотя бы частично, должны быстро выводиться из организма и соответственно иметь высокую растворимость в моче. Применение препаратов, не отвечающих этим требованиям, может создавать угрозу для жизни больных. Так, в 40-х годах было зарегистрировано много смертельных случаев вследствие блокады почек, вызванной приемом сульфатиазола. Проблемы подобного рода не возникают с сульфаниламидами класса (б), т. е. с теми, высокая концентрация которых в крови сохраняется так долго, что для достижения эффекта часто бывает достаточно однократного их приема. Основной недостаток этих препаратов — длительность вызываемых ими побочных реакций, иногда до нескольких дней. Наиболее опасными отрицательными реакциями на эти препараты являются синдром Стивенса — Джонса и многообразные эритремии, которые хотя и редко, но могут быть смертельными. Наиболее широко применяют следующие препараты этого класса: 1) сульфапиридазин (9.14) — N'-(6-метоксипиридазин-З-ил) сульфаниламид; 2) сульфаметоксидиазин, N'-(5-метоксипи-римидин-2-ил) сульфаниламид; 3) сульфаметопиразин, N'-(3-Me-токсипиразин-2-ил) сульфаниламид (9.15); 4) сульфадиметоксин, N'-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид; 5) суль-фадоксин, N'-(5,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид — один из наименее токсичных сульфаниламидов, широко применяемый совместно с диаминопиримидином для достижения последовательного блокирования (разд. 9.6). Кроме того, в особых случаях применяют: сульфазин серебра (наружно при тяжелых ожогах), сульфацетамид натрия (9.16) (глазные инфекции), сульфапиридин (герпетические дерматиты), сульфазала-зин (колиты) и фталилсульфатиазол (перед операциями для подавления кишечной флоры).
Факторы, определяющие распределение сульфаниламидных препаратов, обсуждаются в разд. 10.5.
28 Известны многие аналоги ПАБ, не являющиеся сульфаниламидами. Из них наиболее широко применяют диафенилсуль-фон (9.17)—основной препарат для лечения проказы. Некоторые из препаратов этого типа не содержат атома серы, но обладают необходимым пространственным и электронным подобием ПАБ. Например, введение атома хлора в положение 2 или 3 ПАБ приводит к образованию активного антагониста ПАБ [Wyss, Rubin, Strandskov, 1943]. Диаминобензил (2.15) в несколько раз более активный антибактериальный препарат, чем стрептоцид, но его эффект обратим под действием ПАБ [Kuhn, Weygand, Moller, 1943]. К тому же пара-аминобензоларсоновая кислота — атоксил (6.2) обладает типичным сульфаниламидным действием [Albert, Falk, Rubbo, 1944]. Хотя вообще мышьяковые кислоты не являются антибактериальными препаратами, атоксил представляет исключение, поскольку он достаточно близок к ПАБ как по геометрическим, так и по электронным параметрам и может быть ее конкурентом. NH2 NH2
