Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
верхиостио-активиыми соединениями.......310
14.0. Поверхностные явления in vitro........310
14.1. Поверхностные явления и действие лекарств, диуретики, сердечные гликозиды...........312
14.2. Ионофоры..............319
14.3. Повреждение мембран биологически активными агентами 326
14.4. Защита мембран биологически активными агентами . . 332
Глава 15. Биологическая активность, ие связанная со структурой 335
15.0. Общие биологические депрессанты (снотворные средства, общие анестетики, летучие инсектициды).....335
15.1. Соединения, нарушающие митоз........350
Глава 16. Совершенствование путей поиска лекарственных веществ 351
16.0. Множественный регрессионный анализ..... . 352
16.1. Альтернативные методы..........358
16.2. Стереохимический подход.........360
Глава 17. Некоторые количественные данные.......370
17.0. Расчет степени ионизации по данным рКа и pH . . . 370
17.1. Фрагментарные гидрофобные константы и коэффициенты распределения ..........................370
17.2. Электронные эффекты (значения а-констант Гаммета и Тафта)..............373
17.3. Ядерный магнитный резонанс........378
17.4. Поиск литературных данных........385
Список литературы...............388
Предметный указатель...... ........417 СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
АД — артериальное давление НАД-H — никотинамидаденин-динуклеотид восста-
АДФ — аденозиндифосфат НАДФН новленный
АМФ — аденозинмонофосфат — никотинамидаденин-
АТФ — аденозинтрифосфат динуклеотидфосфат
AX — ацетилхолин восстановленный
АХЭ — ацетилхолинэстераза НИАЦФ •— необратимый ингиби-
ВОЗ — Всемирная организа- тор активного центра
ция здравоохранения OMM ферментов
ГАМК — гамма-аминомасля-ная кислота — относительная молекулярная масса
ГТФ — гуанозинтрифосфат ПАБ — пара-аминобензойная
ГЭБ — гематоэнцефаличе- ПДП кислота
ский барьер — пептилдипептидаза
дмдк — диметидилдитио-карбаминовая кисло- ПМР — протонный магнитный резонанс
та рнк — рибонуклеиновая кис-
днк — дезоксирибонуклеи- тгн лота
новая кислота — Д9-тетрагидроканна-
дгфк — дигидрофолиевая кис- ттг бинол
лота — тиреотропный гормон
ДГФР — дигидрофолатредук- УТФ — уридинтрифосфат
таза ФАНИ — ферментативно-
ИТФ — инозинтрифосфат активируемый необра-
komt — катехоламино-О-ме- тимый ингибитор
лг тилтрансфераза ФАД — флавинадениндинук-
— лютеинезирующий леотид
МАИР гормон — Международное агентство по изучению ра- ФАО — Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объеди-
МАО м. д. ка ненных Наций
— моноаминоксидаза — миллионная доля фсг — фолликулостимули-
МДП —¦ маниакально-депрес- цнс рующий гормон
сивный психоз — центральная нервная
mka — минимальная концент- система
рация, вызывающая цтф — цитидинтрифосфат
MCP анестезию ЭПР — электронный парамаг-
— минимальные стери- нитный резонанс
mtp ческие различия — минимальные тополо- ЭДТА — этилендиаминтетра-
гические различия уксусная кислота
ЭР — эндоплазматический ретикулум Глава 9
АНТИМЕТАБОЛИТЫ: АНАЛОГИ КОФЕРМЕНТОВ И СУБСТРАТОВ ФЕРМЕНТОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
В главе 2 (том 1) были рассмотрены примеры того, как незначительные изменения химической структуры избирательно действующих токсических агентов приводят к радикальным изменениям их биологической активности. В настоящей главе мы подробно рассмотрим один из случаев высокой специфичности, а именно соответствие между нормальным субстратом (или коферментом) фермента и агентом, ингибирующим этот фермент. В предыдущих изданиях мы называли эти агенты «аналогами метаболитов», но с тех пор слово «метаболит» приобрело более широкое значение.
С точки зрения биохимика «метаболиты» — это полупродукты метаболизма, такие как пируват-ион, жирные кислоты, кислород и нуклеотиды. Тем не менее многие фармакологи используют это слово для обозначения продуктов распада ксенобиотиков (инородных веществ). В настоящей книге под «антиметаболитами» мы будем иметь в виду аналоги коферментов и субстратов ферментов, обладающие антагонистическим действием. Такие вещества называют также «ингибиторами метаболитов».
9.0. Ферменты
Благодаря процессам роста и деления клетка находится в состоянии непрерывной химической активности. В большинстве случаев эта активность принимает форму химической реакции между ферментом и субстратом, при этом ферменты остаются неизменными, а субстраты превращаются в другие вещества в результате разрыва или образования ковалентних связей. Даже органические коферменты в процессе функционирования подвергаются подобным изменениям, например никотинамидаденинди-нуклеотид сначала присоединяет, а затем отщепляет атом водорода от атома углерода в положении 4. Аналогично дифос-фотиамин сначала присоединяет ацетильную группу в положение 2, а затем теряет ее.
Некоторые из коферментов («кофакторов») представляют собой неорганические катионы, большинство же является простыми органическими молекулами. Однако многие ферменты не нуждаются в коферментах. Органические коферменты синтези-
8 руются либо в данном организме, либо в другом, а затем попадают в первый с пищей. Белковая часть фермента, содержащая кофермент, называется апоферментом. К субстратам относится либо сама пища, либо простые молекулы, образующиеся из нее под действием разрушающих или синтезирующих ферментов. Известно более 2000 разных ферментов. Многие из них получены в чистом виде с помощью электрофореза или еще более эффективным методом — афинной хроматографией [Dixon, Webb, 1979]. Число ферментов значительно возрастает, если включить в их ряд еще и изоферменты (разд. 4.2). Некоторые ферменты представлены в клетках лишь несколькими молекулами, другие вообще отсутствуют, но в нужный момент их синтез начинается благодаря наличию соответствующей информации, заключенной в ДНК. В то же время известны и такие ферменты, которые составляют по крайней мере 50% сухого веса клетки, примером может служить миозин (аденозин-трифосфатаза) в мышечных клетках.
