Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
I
CH2NH,
O=S=O
о,
NH2
NH2 О О
1NH2 \/ S
О о
Деафенилсульфон Конформационный аналог Мафенид
стрептоцида
(9.17) (9.18) (9.19)
Для того чтобы вещество могло взаимодействовать с дигид-рофолатсинтетазой вместо ПАБ, необходимы два условия. Первое и очень существенное—вещество должно содержать первичную ароматическую аминогруппу. В пара-положение вместо N-группы можно вводить только такие, которые в организме будут легко распадаться и высвобождать первичную аминогруппу. Очевидно, что азогруппы или азометиновые группировки в отличие от ациламино- или алкиламиногрупп расщепляются именно таким образом, например в сульфахризоидине (3.30) [Northey, 1948]. Второе условие — молекула должна содержать отрицательно заряженную группу, расположенную в пара-положении к аминогруппе и на том же расстоянии, что и в ПАБ. Значение расстояния между амино- и электроотрицательной группой для проявления антагонистических свойств можно проиллюстрировать на примере 4-амино-4/-сульфонамидодифенила (9.18), не обладающего этими свойствами.
Мафенид (4-аминометилбензолсульфонамид) (9.19), по структурной формуле напоминающий стрептоцид, — высокоосновное вещество, обладающее специфической активностью по
29 отношению к Clostridia (вызывающим газовую гангрену). Препарат не является антагонистом ПАБ [Jensen, Schmith, 1942] и, по-видимому, не играет никакой роли в метаболизме фолиевой кислоты.
Многие из широко применяемых препаратов, содержащих сульфаниламидные группы, не относятся к антибактериальным средствам, поскольку при их создании не стремились к аналогии с ПАБ; одни из них — диуретики (разд. 9.4.7), другие — антидиабетические агенты (разд. 12.4).
9.3.1. Механизмы ингибирования синтеза дигидрофолиевой кислоты сульфаниламидными препаратами
Открытие фолиевой кислоты позволило глубже понять механизм действия сульфаниламидных препаратов в качестве антагонистов ПАБ. Птероилглутаминовая кислота — ярко-желтое вещество, выделенное из печени, дрожжей, листьев и бактерий, предупреждающее малокровие у позвоночных, было названо фолиевой кислотой [Waller et al., 1948]. Структура этого соединения, подтвержденная синтезом, представлена формулой (9.20), но без двух атомов водорода в положениях 7 и 8, отщепляющихся от молекулы дигидрофолиевой кислоты при выделении. Молекула дигидрофилиевой кислоты (9.20) состоит из трех фрагментов: остатков глутаминовой кислоты, ПАБ и 2-амино-6-метил-4-оксоптеридина.
Бактерии используют ПАБ только для превращения ее в 7,8-дигидрофолиевую кислоту [Griffin, Brown, 1964]. Так бактерии Е. coli участвуют в конденсации ПАБ или пара- амино-бензоилглутаминовой кислоты с 2-амино-4-гидроксиметил-7,8-оксоптеридином (9.21) (точнее его 6-пирофосфатом), что приводит к образованию дигидроптероиновой (или дигидрофолиевой) кислоты [Jaenicke, Chan, 1960]. Эту реакцию катализирует фермент дигидрофолатсинтетаза, которую конкурентно ингибируют сульфаниламидные препараты. Из бактерий Lactobacillus planta-rum [Shiota et al., 1969а] были выделены х;ва чистых фермента, ответственные за этот синтез. Первый из них катализирует этерификацию птеридина (9.21) в его 6-пирофосфорилпроизводное. Второй оказался дигидрофолатсинтетазой, обнаруженной ранее G. Brown (1962). Второй фермент также был выделен из нескольких штаммов Pneumococcus, причем было установлено, что его OMM равна 90 000, а коферментами служат АТФ и Mg2+ [Ortiz, 1970].
CO2H
I
CH—NH-СО -
О
CH.
CH2-CO2H
Днгндрофолневая кислота
(9.20)
30 Таблица 9.2. Конкурентное и неконкурентное ингибирование ПАБ [Lampen, Jones, 1946]
Вещество
Количество вещества, необходимое для 50% ингибирования действия сульфазина на Streptococcus faecalis штамм Ральстона, мкг/мл
Сульфазин
1 10
0,003 0,03
100
1000
ПАБ
0,3
3,0
0,0003 0,25
Птероилглутаминовая
(фолиевая) кислота Тимин (4.16)
0,0003 0,06
0,0003 0,25
0,25
О
HOCH24 N
NH
NH1
Производное птернднна — промежуточное соединение в биосинтезе фолневой кислоты
(9.21)
Сульфаниламиды не ингибируют действие птероиновой и фолиевой кислот (а также их 7,8-дегидропроизводных). Наиболее четко это было показано на примере нескольких штаммов бактерий, способных поглощать фолиевую кислоту (например,, штаммы Streptococcus faecalis и некоторые представители Lactobacilli). Эти бактерии не патогенны для человека. В табл. 9.2: показана прямая корреляция между количеством сульфазина,. необходимым для угнетения роста бактерий Streptococcus faecalis (штамм Ральстона), и количеством ПАБ, требуемым для-снятия ингибирующего действия. В отличие от этого количество-фолиевой кислоты, необходимое для снятия ингибирующего-эффекта, остается постоянным, независимо от количества использованного сульфазина. Это свидетельствует о том, что сульфазин нарушает синтез фолиевой кислоты из ПАБ, но не влияет на ее дальнейшие превращения в отличие, например, от ме-тотрексата. Аналогично сульфаниламиды угнетают рост L. ага-binosus (которые нуждаются во внешнем источнике ПАБ),. и это угнетение конкурентно снимается ПАБ и неконкурентно — посредством фолиевой кислоты. Количество фолиевой кислоты-(определяемое по разрушению бактерий и титрованием гомогенизированной бактериальной культуры бактериями L. casei, чувствительными к фолиевой кислоте, но не к ПАБ), которое вырабатывается этими микроорганизмами, обычно пропорционально количеству ПАБ в среде. Однако, если в среде присутствует и сульфаниламид, количество фолиевой кислоты уменьшается пропорционально его концентрации (в 10 ООО-кратном интервале ее измерения) [Nimmo-Smith, Lascalles, Woods, 1948].
