Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
31 Образование фолиевой кислоты в культуре Е. coli также инги-бируется сульфаниламидами [Muller, 1944].
Подобное ингибирование ферментов сульфаниламидами, по-видимому, составляет основу терапевтического действия этих препаратов. Однако в некоторых экспериментах взаимодействие стрептоцида с птеридиновым интермедиатом (9.21) приводило к образованию устойчивого комплекса. Так, например, при выдерживании фермента Брауна в термостате в течение 2 ч в бесклеточной системе, содержащей стрептоцид, ингибирующее действие последнего не удалось снять с помощью ПАБ; в растущих клетках такой эффект не наблюдали [G. М. Brown, 1962]. Для изучения этого явления использовали фолатсинтезирующие ферменты из Е. coli: под их действием сульфаметоксазол (9.11) был превращен в аналог птероиновой кислоты — N'-З-(5-метилизок-сазолил) -N4- (7,8-дигидро-6-птероилметил) сульфаниламид, выделенный с помощью хроматографии. Полученное вещество оказалось идентичным синтетическому образцу [Bock et al., 1974].
Из всех реакций, катализируемых фолиевыми кислотами, синтез тимина наиболее чувствителен к недостатку этих кислот (разд. 9.3.2), хотя в некоторых микроорганизмах первым инги-бируется синтез пуринов. Из данных, приведенных в табл. 9.2, можно видеть, что тимин способен подавлять противострепто-кокковую активность сульфазина, причем его действие является почти неконкурентным. Не удивительно, что при этом требуется большое количество тимина, так как тимин — не катализатор {подобно ПАБ и фолиевой кислоте), а компонент клетки и потребность в нем увеличивается по мере роста клетки.
Действие лекарственных препаратов — антагонистов ПАБ на большинство видов патогенных бактерий и простейших не снимается с помощью фолиевой кислоты и ее производных, так как они не способны проникать в эти микроорганизмы.
О
<0=SrH' 4?"
N NN
рибоза PO4 рибоза—PO4
Амннонмндазол- Ииознновая кислота
карбоксамндриботнд
(9.22) (9.23)
9.3.2. Роль фолиевой кислоты и других птеридинов
Как было показано выше, производные фолиевой кислоты играют ключевую роль в биосинтезе пуринов и пирймидинов. Эти птеридины представляют собой коферменты, ответственные за включение атомов углерода в положения 2 и 8 в молекулах пуринов и за введение метальной группы в молекулу уридина при синтезе тимидина (4.1,6). При действии на бактерии суль-
32 фаниламидных препаратов в низких концентрациях в культу-ральной жидкости накапливается рибонуклеотид 4-аминоими-дазол-5-карбоксамида (9.22). Это соединение является полупродуктом биосинтеза инозиновой кислоты (9.23), из которой образуются все пурины.
Коферменты образуются из дигидрофолиевой кислоты (9.20), которая превращается в тетрагидрофолиевую кислоту под действием фермента дигидрофолатредуктазы [Osborn, Freeman, Huennekens, 1958]. Тетрагидрофолиевая кислота затем модифицируется различными заместителями, содержащими один атом углерода. Роль кофермента, обеспечивающего введение атома С-2 в пурины, т. е. формилирования риботила (9.22) с образованием инозиновой кислоты (9.23), играет №°-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота. На более ранней стадии введения атома С-8, т. е. формирования риботида, в результате которого (в конечном счете) образуется риботид соединения (9.22), участвует тот же фермент, а не №,№°-метенилтетрагидрофолиевая кислота (9.24), как полагали ранее. Коферментом, обеспечивающим введение метильной группы в молекулу уридиловой кислоты, т.е. образование тимидиловой кислоты, является N5jN10-Me-тилентетрагидрофолиевая кислота (9.25), которая ответственна также за взаимопревращения двух аминокислот — серина и глицина. Метилирование уридилата с образованием тимидила-та происходит под действием тимидилатсинтетазы (ОММ67 000). Синтез метионина и катаболизм гистидина также катализируются птеридиновыми коферментами, каждый из которых действует совместно со специфичным апоферментом. Фолиевые кислоты, содержащие полипептиды, образованные из остатков глу-таминовой кислоты, по-видимому, выполняют еще не выясненные функции коферментов. В плазме человека дигидрофолие-вая кислота содержит лишь один остаток глутаминовой кислоты, однако в природе число этих остатков часто увеличивается до 3—7; особенно это характерно для бактерий [Kisliuk, 1981]. Основное количество фолиевой кислоты человек получает с овощами в виде полиглутамилфолиевой кислоты. Богатыми источниками служат также печень и дрожжи. Биосинтез и функции фолиевых коферментов представлены на рис. 9.3.
О
RN-CH.
I I
H2C N
О
Метенилтетрагндрофолневая кислота
Метнлентеграгндрофолневая кислота
(9.2*)
(9.25)
S-734
33 ДГФК-
Nin -Формил-ТГфН
I Формиат
- ТГФК N5 Nio -Метин ил-ТГФК
I
-*- N5,N10 "Метилен-ТГФН -
Серии
і N5 _ -Метил-ТГФК
Пурины рис- 93 Биосинтез в функции коферментои фолиевой кислоты (ДГФІС и ТГФК, т. е. ди- и тет-Тимидиловая рагидрофолиевая кисло-ниолота ты соответственно).
Метионин
В природе биологически активные птеридины образуются при деградации гуанина (4.4) (в виде GTP), приводящей к получению 2-амино-4-оксо-6-(5-0-трифосфо-Е)-рибозиламино)-5~ формиламинопиримидина (9.26) [Shiota et al., 1969b). Под действием фермента дигидронеоптеринтрифосфатсинтетазы (получаемой из Lactobacillus plantarum) он циклизуется за счет образования связи между экзоциклическим атомом азота и атомом C2 рибозы. Синтезированный таким образом дигидронеоп-терин 2-амино-7,8-дигидро-4-оксо-6-(0-эритро-1',2/,3/-тригидрок-сипропил)-птеридин под действием фермента гидронеоптериналь-долазы (получаемой из бактерий Е. coli) выделяет гликолевый альдегид, а остаток 2-амино-4-оксо-6-гидроксиметил-7,8-дигидро-птеридин легко встраивается в молекулу фолиевой кислоты (разд. 9.3.1).
