Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
9.2. История изучения антиметаболитов до 1940 г.
Еще в 1883 г. Сидней Рингер обнаружил, что ионы натрия в растворе хлорида натрия не способны поддерживать сокращения изолированного сердца, если они не сбалансированы катионами кальция и калия. В результате этой работы были созданы сбалансированные физиологические растворы, названные в честь Рингера, Лока и Тирода.
В 1910 г. было установлено, что некоторые ферменты можно блокировать с помощью веществ, сходных по молекулярной структуре с нормальными субстратами этих ферментов. Так, амилаза, которая в обычных условиях гидролизует крахмал, ингибируется глюкозой (разд. 9.1). Малоновая кислота (9.3) конкурентно инактивирует фермент сукцинатдегидрогеназу, вытесняя с фермента нормальный субстрат — янтарную кислоту (9.4) [Quastel, Wooldridge, 1927]. Подобное явление в физиологии— это токсическое действие оксида углерода (C=O), обусловленное тем, что он вытесняет из комплекса с гемоглобином близкую по форме молекулу кислорода (O2) [Douglas, Haldane и Haldane, 1912].
24 Stedman показал (разд. 2.3), что алкалоид физостигмин (2.8) вызывает сокращение глазного зрачка, блокируя АХЭ и позволяя таким образом AX (2.7) возбуждать мышцу [Stedman, 1926]. Активной частью молекулы физостигмина, ответственной за ингибирование АХЭ, является метилкарбамоилоксигруппа (2.9) [Stedman и Stedman, 1931]. В 1932 г. было обнаружено, что карбахолин (2.11), имеющий карбамоилоксигруппу, проявляет почти такое же биологическое действие, как и AX (2.7), после чего стало ясно, что ингибирование АХЭ физостигмином объясняется наличием в его молекуле группы (2.9), обеспечивающей адсорбцию ферментом антагониста — физостигмина, вместо нормального субстрата — АХ.
В 1936 г. Ing опубликовал обзор, в котором указал, что алкалоид тубокурарин (2.6), блокирующий передачу импульса в нервно-мышечном соединении (разд. 2.1), вступает в конкурентные взаимодействия с AX за рецепторы на мышцах и что оба вещества являются четвертичными аммониевыми основаниями. Ing предположил, что несколько более слабое кураре-подобное действие многочисленных аммониевых, фосфониевых, арсониевых, стибониевых и сульфониевых солей — результат их конкуренции с AX [Ing, 1936]. (О физиологических функциях AX и его антагонистов см. разд. 7.8, 7.6.3, 12.5 и 12.6.)
В 1938 г. Woolley и сотр. случайно открыли первый антивитамин. Они синтезировали два аналога никотиновой кислоты: 3-ацетилпиридин и пиридин-3-сульфокислоту. Полагая, что эти аналоги будут обладать, по крайней мере качественно, биологической активностью витамина, они дали их с пищей собакам, страдающим от недостатка никотиновой кислоты. К их удивлению состояние собак ухудшилось. Природа этого явления стала совершенно ясна, как только Woods (1940) показал, что антибактериальное действие сульфаниламида может снять ПАБ и объяснил это структурным подобием двух соединений.
9.3. Антагонисты фолиевой кислоты
Известны антагонисты и биосинтеза, и утилизации фолиевой кислоты. Об истории открытия антибактериальных сульфаниламидов— типичных представителей антагонистов ее биосинтеза, уже говорилось в разд. 2.1 и 6.3.1. В 1940 г. Woods показал, что антибактериальное действие стрептоцида определяется его конкуренцией с природным метаболитом — пара-аминобензой-ной кислотой (ПАБ) (9.7) [Woods, 1940]. Впоследствии было установлено, что этот процесс осуществляется на участке фермента дигидрофолатсинтетазы, которая использует ПАБ для построения молекулы дигидрофолиевой кислоты (2.14) [G. М. Brown, 1962].
Фермент ошибочно принимает стрептоцид за свой нормальный субстрат из-за большого сходства их электронной и пространственной структуры. ПАБ имеет рКа=4,9 и не является
25 амфотерным биполярным ионом, как глицин; по-видимому, биологически активная форма — ее анион (9.7). Стрептоцид — заметно более слабая кислота (рКа = 10,3) и поэтому малоиони-зирован при физиологических значениях pH. Первичные аминогруппы обоих веществ малоосновны (рКа 2,5 и 2,6 соответственно) и неоионизированы при физиологически активных значениях pH. Размеры аниона ПАБ (2.12) и неионизированной молекулы стрептоцида (2.13) почти одинаковы. Обе молекулы плоские, в обеих первичная аминогруппа находится в пара-положении по отношению к электроноакцепторной группе. Таким образом, перечисленные факты говорят о высокой степени подобия двух молекул и, следовательно, о возможности проявления биологической активности молекулой аналога. Указанные размеры обсуждаемых веществ мало изменяются при ионизации [Bell, Roblin, 1942].
NH2
пара-Амииобензойная кислота (ПАБ)
(9.7)
После введения стрептоцида (9.2) в клиническую практику были предприняты попытки модифицировать его молекулу с целью создания более активных аналогов. Было обнаружено, что наиболее пригодны для этого те сульфаниламиды, у которых радикал R в молекуле (9.8) представляет собой гетероцик-j лическое кольцо. Bell и Roblin (1942) показали, что это повышает степень кислотной ионизации и что сульфаниламиды, полностью ионизированные при pH 7, а следовательно, наиболее сходные с ПАБ, являются самыми сильными антибактериальными агентами (разд. 10.5). Сульфаниламиды, не способные к кислотной ионизации, также могут оказывать антибактериальное действие (например, дифенилсульфон, сульгин), однако оно всегда значительно слабее, чем у легко ионизирующихся сульфаниламидов. Так минимальная ингибирующая концентрация сульфазина [2-(4-аминофенил)сульфаниламидопиримидин] по отношению к Е. coli составляет 1,02 мкмоль/л, что примерно в 100 раз ниже, чем стрептоцида [Kruger-Thiemer, Biinger, 1965]. Это согласуется с большей легкостью ионизации сульфазина (рКа = 6,5), 75% которого превращается в анион при pH 7. Во всех этих N-замещенных сульфаниламидах радикал R, связанный с атомом азота, выведен из плоскости остальной молекулы и, следовательно, он не может служить препятствием для адсорбции ее на рецепторе, в норме занимаемом анионом ПАБ (9.7).
