Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
TOCH2.
H
OHC-N4 О
О
НО ОН
(Т-трифосфатная группа)
(9.26)
H ОН
Me-
oh он
Биоптерин
(9.27)
H N
О
o3po-c-c-
I I
H H
\/
Mo
іл
N N NH2 H
Молибдоптерин
(9.28)
Участие птеридинов в метаболизме не ограничивается производными фолиевой кислоты. Следует отметить, что наличие аминогруппы в положении 2 гетероцикла не имеет особого значения для проявления биологической активности. Так, биосинтез витамина рибофлавина осуществляется через 6,7-диметил-2,4-дезокси-8-рибитилптеридин. В этой реакции одна молекула пте-ридина предоставляет, а другая принимает четыре атома углерода для образования орто-ксилольного цикла рибофлавина
34 [Plaut, 1964]. Исходным соединением для данного птеридина служит GTP, рибозильная часть которого превращается в ри-битил-группу молекулы рибофлавина.
Биоптерин (9.27)— птеридин цвета слоновой кости, образуется в процессе биосинтеза у животных и широко распространен в природе; его химическое название—Ь-эритро-2-амино-6-(1,2-дигидроксипропил)-4-оксоптеридин. Исходным веществом для синтеза этого птеридина также является GTP. Восстановленная форма 5,6,7,8-тетрагидробиоптерина служит кофактором, необходимым для ряда ферментов, использующих молекулярный кислород для окисления фенилаланина в тирозин [Kaufman, 1964], тирозина в дофаминкарбоновую кислоту (3.43,6), триптофана в 5-гидрокситриптофан, а также, возможно, и при синтезе меланина. Этот кофактор использует молекулярный кислород. Его применяют в клинике при лечении одного из видов кетону-рии у детей [Cederbaum, 1979]. Тетрагидробиоптерин улучшает состояние больных при паркинсонизме [Narabayashi, 1982].
Птеридин считают основным рецептором электронов, высвобождающихся под действием света в процессе фотосинтеза [Fuller et al., 1971]; предполагают также, что птеридин, содержащийся в глазах млекопитающих, защищает их от ослепляющего действия света [Cremer-Bartels, 1975]. Раковые клетки расщепляют биоптерин до неоптерина, концентрация которого в моче может служить показателем при диагностике рака [Rokos et al., 1980].
Другим важным природным птеридином является молибдо-птерин (9.28), кофермент ксантиндегидрогеназы, альдегидокси-лазы, нитратредуктазы, сульфитоксидазы и, видимо, других ферментов, для действия которых необходимо наличие молибдена и железа [Johnson, Rajagopolan, 1982]. Ксантоптерин — колим-фокин (разд. 5.2), ингибирует размножение лимфоцитов [Ziegler et al., 1983].
Химия и биология птеридинов см. Blair (1983).
Химия птеридинов во многих отношениях необычна, главным образом из-за наличия в их молекулах четырех двоесвязанных атомов азота, обладающих сильно выраженными электроноак-цепторными свойствами, вследствие чего нарушается ароматический характер этих соединений.
Для птеридинового кольца характерна тенденция к ковалентному присоединению молекулы воды по двойной связи даже при комнатной температуре, например, ксантоптерин (разд. 2.5.1) [Albert, 1967, 1976]. Несколько легче происходит присоединение таких веществ, как ацетон, кетокислоты и меркаптаны. Еще одна особенность птеридинов и некоторых других азотсодержащих гетероциклов заключается в понижении их растворимости в воде за счет эффектов заместителей, способных к образованию внутри- или межмолекулярных водородных связей (например, -NH2 или -NH-C = O группы) [Albert, Brown, Cheeseman, 1952]. У природных птеридинов обнаружена
3*
35 и количественно охарактеризована выраженная способность к хелатообразованию [Albert, 1953].
Биохимия фолиевой кислоты и родственных ей птеридинов см. Blakley (1969).
9.3.3. Лекарственные вещества, блокирующие действие дигидрофолатредуктазы
Фолиевая кислота — незаменимый провитамин для человека и других млекопитающих, недостаточность которого быстро приводит к макроцитарной анемии и заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Поэтому химики первоначально с недоверием отнеслись к идее создания антагонистов метаболитов на основе птеридинового ядра. Тем не менее их работа оказалась успешной и в результате было создано много ценных лекарственных средств.
Птеридины в организме играют важную роль как катализаторы синтеза пуринов и пиримидинов, поэтому различные аналоги фолиевой кислоты были испытаны в качестве потенциальных противоопухолевых средств. Высокую активность проявил ами-ноптерин (производное фолиевой кислоты, в котором оксогруппа в положении 4 замещена аминогруппой). Клинические испытания, проводившиеся с 1958 г., показали, что большей избирательностью действия обладает метотрексат (9.29), поэтому в настоящее время именно его применяют в онкологии. Это соединение, созданное Seeger и сотр. в 1949 г., отличается от фолиевой кислоты всего лишь двумя заместителями: оксогруппа в положении 4 заменена аминогруппой, а атом водорода в положении 10 — метальной группой. В организме метотрексат частично превращается в производное, содержащее два дополнительных глутаминовых остатка [Covey, 1980].
Метотрексат вызывает заметную ремиссию симптомов острого лимфоцитарного лейкоза у больных молодого возраста [Farber, 1952] и в настоящее время он является ведущим лекарственным препаратом для лечения этого заболевания. К сожалению, лейкозные клетки постепенно вырабатывают резистентность к метотрексату. Это преодолевается с помощью последующей комплексной лекарственной терапии. Вначале проводится очень короткий курс сильнодействующего препарата — винкристина (5.18,а) (разд. 5.4.7). Затем начинают длительное лечение мето-трексатом, часто в сочетании с каким-либо синергистом, обычно 6-меркаптопурином [Skipper, Schabel, Wilcox, 1964]. Таким образом, если несколько лет назад это заболевание быстро приводило к летальному исходу, то сейчас с помощью метотрексата удается добиться высокого процента излечения.
