Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Известны также некоторые антиэстрогены, из которых чаще всего применяют тамоксифен (9.41), эффективный при лечении эстрогензависимых форм рака молочной железы. Тамоксифен связывается с белковыми рецепторами эстрадиола, понижая тем самым их концентрацию в цитоплазме. В процессе метаболизма он превращается в 4-гидроксипроизводное, которое считают активной формой тамоксифена [Borgna, Rochefort, 1981]. Аналоги тамоксифена — кломифен и нафоксидин. Тамоксифен напоминает по структуре диэтилстильбэстрол, но обладает (12.31) более сильным зстрогенным действием, чем природный гормон (12.32). Подробнее о стероидных гормонах см. разд. 2.4. и 12.2. Гормоны насекомых и их антиметаболиты см. разд. 4.7.
При лечении некоторых типов гормонозависимого рака молочной железы эффективным оказался аминоглутетимид (9.42) — предположительно ингибитор биосинтеза всех гормонов — производных холестерина [Henderson, Canellos1 1980].
К антиметаболитам, влияющим на действие нейромедиаторов, в первую очередь относятся аналоги AX (2.7), блокирующие доступ этого нейромедиатора к рецепторам. В качестве
48 о
OCH2CH2NMe,
2
С
/\ H2C NH
I I H2C C=O
о
NH2
Тамоксифен
Аминоглутетимид
(9.41)
(9.42)
примера можно привести также миорелаксанты, применяемые при общей анестезии: тубокурарин (2.6), галламин (7.31), дити-лин (7.29) и простые аналоги атропина, такие как пропантелин (7.25). Лекарственные препараты типа физостигмина (7.33) усиливают действие АХ, блокируя его доступ к разрушающему ферменту (АХЭ), так же как и другие карбаматные ингибиторы этого фермента (разд. 13.3). Эти псевдоагонисты применяют при лечении глаукомы, миастении и атонии кишечника и мочевого пузыря. Более подробно об агонистах см. разд. 12.6, ингибиторы холиэстеразы — разд. 13.3 и 12.5. Модификации молекул агонистов с целью получения соединений, обладающих антагонистическим действием (в том числе на примере АХ), см. разд. 7.5.2 (том 1).
Адренергические антиметаболиты-—аналоги норадреналина (7.5) играют большую роль в терапии. Широту их применения можно проиллюстрировать следующими примерами. Метарами-нол (7.54), препятствующий захвату норадреналина пресинап-тическим окончанием, применяется для повышения низкого давления и выведения больного из шокового состояния. Эфедрин (9.43) накапливается в пресинаптическом окончании и способствует равномерному выделению норадреналина из депо в синаптическую щель; этот препарат эффективен при поллино-зах и других аллергических заболеваниях. Один из побочных эффектов эфедрина — возбуждающее действие на ЦНС. Фенамин (9.44) обладает сходными с эфедрином свойствами, однако значительно сильнее стимулирует ЦНС. Фенамин применяют для уменьшения аппетита и преодоления сонливости, однако его применение ограничено из-за возможности привыкания.
Три вышеперечисленных лекарственных препарата действуют за счет повышения эндогенного норадреналина больного, однако возможен и другой механизм. Октадин (7.55) накапливается в пресинаптических окончаниях и способствует равномерному выделению из них норадреналина, однако с такой низкой скоростью, что по мере высвобождения норадреналин успевает разрушаться. Применение этого лекарственного препарата дает
4—734
49> альтернативный, хотя и недостаточно избирательный, метод лечения умеренных форм гипертонии. Орнид (12.4), дебрихозин и <5етанидин действуют примерно таким же образом. Другие лекарственные вещества (например, мезатон, метилдофа), созданные на основе катехоламиновых нейромедиаторов, см. в разд. 12.4.
ОН NHMe
CH-CH-Me ^^-СНа—CH(Me)-NH2
Эфедрин Фенамин
(9.43) (9.44)
^ Х>Н
HO^ ^^ ^CH2-CH2-NH2
6-Гидроксидофамин
(9.45)
Анаприлин (пропранолол) (12.56) и подобные ему соединения являются эффективными антагонистами норадреналина в постсинаптических рецепторах (разд. 12.4) и широко используются при лечении гипертонии.
6-Гидроксидофамин (9.45), избирательно разрушающийся в организме аналог норадреналина, широко применяют в экспериментальной физиологии для картирования рецепторов. При введении лабораторным животным он распределяется по всем симпатическим нервным окончаниям, где и окисляется в соответствующий орто-хинон. Последний ковалентно соединяется с этими окончаниями и, дезактивируя их, помогает картированию [Thoenen, Tranzer, 1968].
В 1940 г. было обнаружено, что гидразины с липофильными заместителями, например фенелзин (9.46), помогают при глубоких психических депрессиях. Известно, что механизм действия этих веществ связан с их взаимодействием с моноаминоксида-зой (МАО) в головном мозге. В результате этого ингибирования происходит накопление аминов — нейромедиаторов, таких как норадреналин, дофамин и 5-гидрокситриптамин. Однако из-за серьезных побочных эффектов, вызываемых производными гидразина, они были заменены липофильными первичными аминами, которые не соединяются так прочно с ферментом. Из первичных аминов в настоящее время наиболее широко применяют транилкипромин (9.47). В молекулах всех этих аминов содержатся стерические помехи, предотвращающие их дезаминирова-ние под действием фермента.
