Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Высокая степень избирательности триметоприма по отношению к бактериальным ферментам (в сравнении с ферментами млекопитающих) не свойственна его аналогам; для повышения избирательности действия необходимо, чтобы все три положения в бензольном кольце (3-, 4-, 5-) таких соединений были заняты. Так, для 3,5-диметоксипроизводного (9.32) отношение способности ингибировать ДГФР бычьей печени и Е. coli (концентрации, необходимые для ингибирования чистой ДГФР) составляет 116 по сравнению с 1840 для триметоприма [Roth,. Cheng, 1982]. Аналог с незамещенным бензольным кольцом избирательностью практически не обладает. Тем не менее 3,5-диалкоксипроизводные, содержащие в положении 4 изопро-пенильную, ацетильную или метоксикарбонильную группу, обладают высокой активностью и избирательностью действия. По-видимому, лучшими конкурентами триметоприма являются 3,5-диэтил-4-метокси- и 3,5-диметокси-4-метилтиопроизводные триметоприма. Однако эти соединения еще не прошли такой длительной клинической проверки, как триметоприм. Обычно в этой серии аналогов триметоприма повышение липофильности молекулы усиливает действие соединения на грамположитель-ные микроорганизмы и ослабляет на грамотрицательные. Помимо необходимости достижения нужного соотношения гидрофильных и липофильных свойств бензильного заместителя в пирими-диновом цикле, следует учитывать и строгие стерические Требования [Roth, Cheng, 1982].
При кокцидиозе, протозойном заболевании домашней птицы,, сходном с малярией, применение ингибиторов ДГФР типа триметоприма предпочтительнее, чем аналогов пириметамина, но наиболее широко используют диаверидин (9.33).
4» NH2
NH1
MeO
..CH2.
MeO
CH.
MeO
N NH2
MeO'
OMe
Триметопрнм
Диаверидии
(9.32)
(9.33)
До сих пор отсутствуют данные рентгеноструктурного анализа ДГФР, связанной с каким-либо ингибитором диаминопи-римидинового ряда. Результаты получены для 2,4-диамино-5,6-дигидро-6,6-диметил-5-(4'-метоксифенил)-1,3,5-триазина при разрешении 0,29 нм. Это соединение — близкий аналог антималярийного препарата циклогуанила (3.35) и отличается от него тем, что атом хлора замещен метоксигруппой [Volz et al., 1982]. Этот сильный ингибитор связывается с ДГФР малярийных паразитов и позвоночных (в данном случае — ферментом из печени цыпленка) и практически не реагирует с бактериальным ферментом.
Было обнаружено, что триазиновый и фенильный циклы занимают те же положения, что и соответственно пиримидино-вый и пиразиновый циклы метотрексата в бактериальных ферментах. Важную роль в связывании этого ингибитора играют Clu-30 и Туг-31, каждый из которых сдвигается на 0,3 нм при связывании ингибитора с апоферментом. Кофермент NADPH полностью вытянут и располагается в длинной неглубокой впадине на поверхности наружной стороны апофермента [Volz et
Кроме незначительной степени связывания триметоприма с ДГФР печени цыпленка, рентгеноструктурный анализ показал, что при образовании связей с этим ферментом он находится в: конформации бабочки, энергетически менее выгодной, чем та, в которой он взаимодействует с ферментом Е. coli, когда два . цикла расположены почти перпендикулярно друг к другу [Matthews, 1981].
Открытие этих эффективных лекарственных веществ, производных 2,4-диаминопиримидина, явилось результатом научного предвидения. Установлено, что максимальную биологическую активность они проявляют при рКа между 7 и 8 [Roth, Strelitz, 1969]. Это указывает на их способность проникать через клеточные мембраны (разд. 10.5).
В медицинской практике триметопрнм чаще всего применяют в комбинации со стрептоцидом с целью достижения последовательного блокирования (разд. 9.6). При беременности антапИ нисты фолиевой кислоты следует использовать осторожно, так как существует опасность повреждения плода. I
Подробнее о биохимии фолиевой кислоты см. Blakley (1969) обзоры Roth, Cheng (1982) и Roth, Bliss, Beddell (1983) посвя-a
al., 1982].
44 щены рассмотрению связи структура — активность 2,4-диамин-пиримидинов, -птеридинов и -хиназолинов в качестве антибактериальных, противораковых и противомалярийных препаратов.
9.4. Другие аналоги метаболитов, играющие важную роль в профилактике и терапии
9.4.1. Введение
Создание аналогов метаболитов не представляет особых сложностей, однако найти среди них обладающий избирательным действием очень трудно, так как редко можно встретить метаболит, незаменимый для вредных видов и не имеющий особого значения для вида полезного. Если метаболит содержится во всех живых клетках (как, например, тиамин), то возможность получения аналога, обладающего избирательным действием, маловероятна. Тем не менее в нескольких случаях удалось обнаружить такие избирательно действующие вещества и применить их в качестве лекарственных средств. Успех нередко определяется тем, что один из видов обладает преимущественной способностью к поглощению аналога (по сравнению с другим). Даже относительно небольшие изменения молекулярной структуры соединений могут так повлиять на способность клетки к поглощению, что лекарственное вещество либо вообще нс будет попадать в клетки полезных видов, либо будет преимущественно поглощаться вредными или концентрироваться в той области, где сосредоточены вредные виды.
