Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
2—734
17 Некоторые физиологические процессы регулируются парами метаболитов-аналогов. К последним, например, относятся по-лиеновые половые гормоны водорослей [Kuhn, 1940] и половые гормоны млекопитающих. Из двух простагландинов, содержащихся в легких человека, PGE2 расслабляет, a PGF 2а сокращает мускулатуру бронхов. Таким же образом простагландин Di ин-гибирует увеличение проницаемости сосудов, вызываемое в коже крыс простагландинами Eb E2 и D2 [Flower, Kingston, 1975]. Другая пара химически сходных регуляторов — это простациклин и тромбоксан у человека. Простациклин — наиболее сильный ингибитор агрегации тромбоцитов и мощный вазодилататор, в то время как тромбоксан обладает противоположными свойствами. Однако оба вещества образуются из одного и того же предшественника — простагландина эндоперок-сида (разд. 4.7).
Известно лишь несколько примеров антагонистов, созданных изменением расположения групп у асимметрического атома углерода. Одним из таких антагонистов является D-гистидин, ингибирующий фермент гистидазу, которая в норме размыкает имидазольное кольцо L-гистидина [Edlbacher, Baur, Becker, 1940]. Этот метод резко эффективен в применении к небольшим молекулам, вероятно, потому, что пространственное соответствие субстрата — метаболита, необходимое для адсорбции его ферментом, слишком резко нарушается при перемещении заместителей. Гораздо чаще обнаруживается, что если ( + )-изомер оказывает сильное физиологическое действие, то (—)-изомер обладает такого же рода действием, но значительно более слабым. Другими словами, он редко является антагонистом. По этой причине активность смеси двух оптических антиподов (или рацемата) обычно близка среднеарифметическому активности их обоих (например, в случае тироксина, атропина и DL-норадреналина). Применение неприродных оптических изомеров для создания лекарственных полипептидов оказалось полезным для защиты последних от действия желудочного сока пациента (см. аналоги энкефалина в разд. 12.8).
Надежный метод создания антагонистов для большой молекулы заключается в использовании малой молекулы, сходной с повторяющимся фрагментом структуры большой молекулы. Так, крахмал гидролизуется ферментом амилазой до мальтозы, представляющей собой ангидродимер глюкозы. Этот фермент активно ингибируется глюкозой, хотя и не образуется при гидролизе. Галактоза — стереоизомер глюкозы — менее сильный ингибитор амилазы, а фруктоза — изомер глюкозы, но не стерео-изомер, вообще не оказывает ингибирующего действия [Wohl, Glimm, 1910].
Антагонистами небольших по размеру молекул могут быть их ближайшие гомологи, например малоновая кислота (9.3) — ингибитор окисления янтарной кислоты (9.4) сукцинатдегидро-геназой [Quastel, Wooldridge, 1927].
18 HO(CH2)
HO2C CO2H HO2C
v
H2
Малоновая кислота
(9.3)
Me
х CHa N+
HaNf^N^Me
Пиритиамин (9.5)
COoH
4C-Cx H2 Н2
Янтарная кислота
(9.4)
N
HOCH2-[| ОН I4 ^—Me
N
Пиридоксин (R=-CH2OH)
(9.6)
Другой путь создания антагонистов-аналогов — это замена атомов в цикле, входящем в молекулу метаболита. Так, пиритиамин (9.5), получаемый заменой атома серы в молекуле тиамина (2.1) этиленовой группой, вызывает характерный симптом недостаточности тиамина у мышей [Woolley, 1950]. Замена тиазольного кольца пиридиновым кажется логичной вследствие их изостерности (по аналогии с тиофеном и бензолом) [Har-tough, 1952]. Показано, что пиритиамин вытесняет тиамин с фермента, обычно фосфорилирующего его с образованием тиаминпирофосфата — кофермента пируватдегидрогеназы. К сожалению, пиритиамин не оправдал надежд в качестве лекарственного препарата, однако модификация его структуры привела к получению ампролиума (9.37), успешно используемого для лечения протозойных болезней птиц.
Целесообразен и противоположный путь — замена этиленового фрагмента серой, например превращения фенилаланина в тиенилаланин — сильный антагонист этой аминокислоты у микроорганизмов [Dittmer, 1949]. Подобная замена бензольного кольца тиофеновым эффективна и во многих других случаях. Например, а-тиенилалкиламины похожи на соответствующие фенилалкиламины по гипертензивной активности, а аминоалки-ловые эфиры тиофен-2-карбоновой кислоты обладают сходным с соответствующими эфирами бензойных кислот местноанесте-зирующим действием [Hartough, 1952].
Один из лучших общих методов создания антагонистов — замещение одной электроноакцепторной группы другой. Так, карбоксильная группа (—СООН) может быть замещена группами —СОСН3, —SO2OH или —SO2NH2. Однако при заменах такого рода необходимо сохранять степень ионизации основной группы, если таковая имеется в молекуле. Так, например, аминогруппа в анионе пара-аминобензойной кислоты (ПАБ, 9.7) не ионизирована и, следовательно, замещение карбоксилатной группы сульфогруппой неприемлема, так как основная аминогруппа в присутствии последней превратилась бы в протониро-ванную аммониевую группу и новое вещество отличалось бы от
2*
19 Таблица 9.1. Ваи-дер-ваальсовы радиусы некоторых заместителей в антагонистах метаболитов [Speakman, 1968]
