Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Митомицин С (4.26)—антибиотик фиолетового цвета, который метаболизирует в организме млекопитающих с образованием бифункционального алкилирующего агента, необратимо связывающего две цепочки ДНК [Iyer, Szybalski, 1964]. Его применение (при раке желудка и кишечника) довольно ограничено из-за высокой токсичности.
Действие бифункциональных алкилирующих агентов подобно радиации, так как оно неспецифично для отдельных стадий клеточного цикла и проявляется сильнее при использовании больших однократных доз.
Поиски новых алкилирующих агентов привели к открытию нитрозомочевин [Johnston, McCaleb, Montgomery, 1963], эффективных при лечении целого ряда опухолей. Известно, что эти соединения действуют на некоторые виды опухолей мозга, так как благодаря способности растворяться в липидах нитрозомо-чевины легко проникают через ГЭБ. К сожалению, нельзя применять высокие дозы нитрозомочевин из-за выраженной способности этих препаратов подавлять миелопоэз. Из соединений этого ряда наиболее широко применяют пероральный препарат ломустин (13.47), 1-нитрозо-1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмоче-вина, и его метилированный аналог семустин. В некоторых случаях для лечения опухолей поджелудочной железы применяют антибиотик стрептозоцин, также относящийся к классу нитрозо-мочевины.
Вероятно, действие нитрозомочевин направлено преимущественно на ДНК, которая алкилируется продуктом неэнзимати-ческого расщепления 2-хлорэтилкарбениевым ионом (ClCH2CH2+) [Cheng et al., 1972; Connors, Hare, 1974; Carter, Sakurai, Umezawa, 1981]. При спонтанной деградации образуется второй продукт циклогексилизоцианат (СбНц = С = 0), способный карбамоилировать белки (т. е. образовывать производные мочевины). Однако он обладает слабым терапевтическим действием.
Другим пролекарством, высвобождающим алкилирующий агент (образующийся под влиянием ЭР печени), является де-
298" NOO N
Cl-CH2-CH2-L^S-O / yC0-NH2
\ у—N=N—NMe2 N H
Ломустин Декарбазин
(13.47) (13.48)
карбазин (13.48), 5-(3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбокса-мид [Shealy, Krauth1 1966]. С помощью масс-спектрометрии было показано, что при внутривенном введении он в организме дважды деметилируется с образованием 5-аминоимидазол-4-кар-боксамида (природного метаболита) и метильного радикала. Этот радикал — истинное активное начало; он метилирует остаток гуанина РНК (в положении 7) и белки, но почти не действует на ДНК [Bono, 1976]. Его применение в 20% случаев приводит к регрессии злокачественной меланомы — заболевания, при лечении которого не удавалось получить таких результатов с помощью других препаратов. Действие дакарбазина на миелопоэз не позволяет увеличивать дозу [Carter, Friedman, 1972].
В разд. 6.4.2 обсуждаются некоторые фунгициды, например каптан (6.58) и хлорталонил (6.59), алкилирующие меркапто-группы в жизненно важных ферментах.
Более подробно об алкилирующих агентах см. Wilman, Connors, (1983). Канцерогенное действие алкилирующих агентов обсуждается в разд. 13.5.
13.5. Летальный синтез
Термин «летальный синтез» был введен Peters для описания биохимических превращений фторуксусной кислоты. Сама по себе она не токсична, но метаболизирует в организме млекопитающих с образованием токсичного соединения — фторлимон-ной кислоты.
Фторуксусная кислота стерически очень похожа на уксусную и поэтому может служить субстратом многих ферментов цикла трикарбоновых кислот. Она подвергается тем же метаболическим превращениям, что и уксусная, до тех пор, пока не превращается во фторлимонную кислоту (13.49) [Peters et al., 1953; Liebecq, Peters, 1949]. Токсический эффект этой кислоты связан с ингибированием фермента, дегидратирующего эту кислоту в цис-аконитиновую. Таким образом, фторлимонная кислота служит метаболитом-аналогом лимонной кислоты.
«Деградация до действия» лекарственного вещества уже обсуждалась в разд. 3.6. Отличие летального синтеза состоит в том, что это действительно синтез, а не деградация: соединение только с двумя атомами углерода превращается в соединение с шестью атомами. Более того, в синтезе принимают участие по
299" меньшей мере три ферментные системы, постадийно превращающие исходное соединение в токсичный продукт.
Фторуксусная кислота содержится в южноафриканском растении Dichapetalum, из-за чего в этой стране погибло много скота. Предполагают, что ее токсическое действие связано не с реакционной способностью атома фтора, а с его малой величиной (см. табл. 9.1) [Bartlett, Barron, 1947]: на первых стадиях превращений субстратная специфичность ферментов не очень высока и поэтому возможна замена в субстрате атома водорода атомом фтора, тогда как на поздних стадиях, где действуют более специфичные ферменты, эта замена уже существенна. Фторуксусная кислота, применяемая для уничтожения кроликов в норах, токсична для человека, так как избирательность ее действия не очень высока.
F-CH~CO,H
I
HO-C-CO2H
t CH2-CO2H
Фторлимонная кислота (13.49)
Бензо[а] пирен (13.50)
CH2OH
Форбол (13.51)
Канцерогены — это частично избирательные химические соединения, зачастую сами по себе безвредные, но способные метаболизировать в организме, образуя действительно канцерогенные агенты. Впервые связь между возникновением рака и химическими соединениями, присутствующими в окружающей среде, была установлена Potts в 1775 г. Он связал частоту возникновения рака мошонки у молодых трубочистов с действием смолы и сажи. Через полтора века из каменноугольной смолы было выделено химическое соединение, являющееся причиной возникновения болезни — им оказался бензо[а]пирен (13.50) [Cook, Hewett, Hieger, 1933].
