Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
В список других химических соединений, канцерогенных для человека, входят: а) некоторые неорганические вещества — мышьяк, асбест (особенно голубой асбест), кадмий, хроматы, гематит (один из видов железной руды), никель (только очищенный); б) некоторые органические полупродукты в производстве красителей и пластмасс — 2-нафтиламин (в настоящее время применение запрещено), 4-аминобифенил, винилхлорид (активен его метаболит: оксид хлорэтилена); в) лекарственные вещества — азатиоприн, хлорбутин, циклофосфан, диэтилстиль-бэстрол, мелфалан, смесь эмбихина, винкристина, прокарбазина и преднизона. Опасность возникновения рака под действием химических соединений существует для работающих на производстве (и ремонте) обуви, производстве резины и мебели, синтезе бензальдегида из хлорированного толуола и при любых видах деятельности, где возможен контакт с сажей, смолой или неочищенными маслами.
302" Риск заболевания раком возрастает при курении и потреблении пищи, зараженной продуктом жизнедеятельности грибов — афлатоксином. Некоторый риск возникает и при применении лекарственный веществ, перечисленных выше, однако он невелик, если их применяют под тщательным контролем. Предполагают, что кофеин, синтетические сладкие вещества, формальдегид и хлорированные углеводороды также обладают канцерогенными свойствами, однако доказательств их канцерогенности не было найдено [The International Agency for Research on Cancer (JARC), 1982].
Канцерогены вызывают у человека рак лишь через 10—20 лет, даже после постоянного контакта с ними дома или на работе. Проверка канцерогенных свойств соединений на мышах, продолжительность жизни которых около двух лет, требует многих месяцев. Что же происходит за это время? По двухстадийной теории возникновения злокачественных клеток Berenblum, у канцерогенов существует неопределенная фаза активации, но в настоящее время установлено, что большинство этих агентов должны вступить в несколько химических реакций, прежде чем превратиться из проканцерогена в истинный (называемый также проксимальным) канцероген, который и вызывает злокачественные изменения. Этот процесс протекает с увеличением OMM и приводит к положительно заряженному продукту [Miller, 1970]. Такие канцерогены являются электрофильными реагентами и (подобно азотистым ипритам) способны образовывать ко-валентные связи с основаниями в ДНК. Однако они не могут сшивать две цепи ДНК, в отличие от азотистых ипритов, и поэтому лишены полезных свойств в последних [Brookes, 1966].
Поскольку лабораторные крысы и мыши значительно более подвержены раковым заболеваниям, чем человек, не существует однозначных критериев для экстраполяции данных, полученных в экспериментах на грызунах, на человека, хотя делаются попытки найти формулу для пересчета этих данных (МАИР, 1982). Существуют достаточно обоснованные данные, указывающие на то, что процессы репарации ДНК у человека более эффективны, чем у грызунов. Во всяком случае, наблюдения за людьми, подвергшимися радиационному облучению, свидетельствуют о том, что поврежденная генетическая информация восстанавливается у человека в значительной степени. Постоянные тщательные наблюдения, проводившиеся за жителями Хиросимы й Нагасаки в течение 34 лет, показали, что через 40 лет после интенсивного облучения в этой популяции не наблюдается н а-следуемых дефектов, т. е. облучение родителей не привело к статистически достоверному повышению уровня мутаций у потомства (изучались следующие характеристики: неблагоприятное протекание беременности, смертность в детском возрасте, частота хромосомных аберраций у детей, в качестве контроля была выбрана популяция в областях, не подвергавшихся воздействию радиации) [Schul, Otake, Neel, 1981].
303" Рассмотрим теперь химические изменения, происходящие с канцерогенными ароматическими аминами при их метаболическом превращении из проканцерогена в истинный ,канцероген в организме млекопитающих. В общем случае снача^ гидроксили-руется аминогруппа (с образованием гидроксі^/іамина). Затем гидроксильная группа переносится на соседний (орто-) атом углерода и превращается там в эфир серной кислоты, который в свою очередь гидролизуется с образованием карбениевого иона типа (13.52), получающегося из 2-ацетамидофлуорена [Cramer, Miller, Miller, 1960]. По-видимому, именно эти карбение-вые ионы и являются истинными канцерогенами. Инъекция неорганического сульфата крысам, получавшим 2-ацетамидо-М-гидро-ксифлуорен, резко повышает токсичность этого промежуточного продукта [De Baun et al., 1970]. Аналогичные результаты получены и для таких канцерогенов, как бензидин и 4-ацетамидоби-фенил [Miller, Miller, Hartmann, 1961], 2-аминонафталин [Boyland, Dukes, Grover, 1963] и 4-гидроксиаминохолин-1-оксид (полученного биологическим восстановлением 4-нитрохинолин-1-оксида) [Endo, Ono, Sugimu'ra, 1970]. 4-Диметиламиноазобен-зол (называемый масляный желтый, так как раньше он применялся для придания цвета маргарину) метаболизирует до монометильного аналога, подвергающегося в свою очередь таким же превращениям, что и 2-ацетамидофлуорен [Poirier et al.» 1967].
