Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
13.4. Алкилирующие агенты
CH.
+ /I
Me—N—CH.
І2
С Hg—C H2C1
Промежуточное соединение, образуемое эмбихииом
Хлорбутин
(13.43)
(13.44)
295 H02C-CH(NH2)CH2-(^^—N(CH8CH8CI)2
Сарколизии
(13.45)
Хлорбутин, [пара-бис-(2-хлорэтил) аминофенилмасляная кислота] (13.44), полученный в 1953 г. Everett, Roberts, Ross — один из «ароматических азотистых ипритов». Эти соединения — слабые основания (подобно анилину), вследствие чего образуют азиридиниевые соли крайне медленно. Это позволяет им достигать места действия прежде, чем они успевают вступить в какие-либо побочные реакции. Из всех азотистых ипритов, используемых в клинике, хлорбутин наименее токсичен и действует медленнее всех остальных. Его успешно применяют перорально для продолжения лечения хронического лимфоцитарного лейкоза амбулаторно после курса циклофосфана или эмбихина, проведенного в клинике.
При создании родственного лекарственного вещества L-cap-колизина (13.45) (производного фенилаланина) предполагали, что благодаря аминокислотной природе он будет проникать через мембраны с помощью систем активного транспорта (разд. 3.2). О достижении поставленной цели свидетельствует неактивность D-изомера [ Bergel, Stock, 1954]. По своей активности L-сарколизин занимает среднее место между эмбихином и хлорбутином. Аналогичный подход использования систем активного транспорта природных веществ, в данном случае глюкозы, был применен при создании дегранола [ 1,6-бис-(2-хлорэтил) амино-1,6-дидезок-симаннитол] [Vargha et al., 1957]. Препарат эффективен, однако особых преимуществ перед другими не имеет.
В клинике применяется также алкилирующий агент совершенно иного типа — миелосан (13.46), (бис.-метилсульфоновый эфир бутандиола-1,4), созданный G. Timmis. Он высокоэффективен и оказывает избирательное действие при лечении хронического миелолейкоза, но обладает побочным действием [Haddow, Timmis, 1953]. Его действие заключается в алкилировании цис-теиновых остатков в белках и пептидах с последующим отщеплением серы [Roberts, Warwick (1961)]. Реакция протекает без предварительной ионизации, по Sn 2-механизму; скорость процесса зависит от концентраций алкилирующего агента и мест нуклеофильной атаки на молекуле биополимера.
MeSO2-O-(CH2)4-O-SO2Me
Миелосан
(13.46)
Если азотистые иприты в основном можно отнести к проле-карствам, то циклофосфан (3.38) представляет собой «пролекарство пролекарства», потому что он способен образовывать
296" азиридиниевый катион (подобно соединению (13.43) только после раскрытия фосфонолактонового цикла, происходящего в опухолевых клетках (см. разд. 3.6). Изучение этой реакции с применением 31P показало, что алкилирующая способность азиридиниевого иона возрастает при падении pH от 7 до 5. Таким образом, избирательность направлена против злокачественных клеток с пониженным значением pH [Eagle, Zon, Egan, 1979].
Циклофосфан — пероральный препарат с относительно широким противоопухолевым спектром действия; его применяют при болезни Ходжкина, лимфосаркоме, лимфоме Беркитта, остром лимфоцитарном лейкозе у детей, а также после хирургического лечения рака молочной железы в период пременопаузы [Fairley, Simisteir, 1965]. В химиотерапии рака этот препарат используется чаще, чем все другие алкилирующие агенты.
В терапевтических дозах эмбихин и циклофосфан ингибируют синтез ДНК [Wheeler, Alexander, 1969]. Предполагают, что действие бифункциональных алкилирующих агентов состоит в образовании поперечных сшивок между цепями ДНК, что препятствует ее репликации. По-видимому, этими поперечными сшивками соединяются атомы азота двух остатков гуанина в положении 7, о чем свидетельствует наличие большого количества ди (гуанин-7-илэтил) сульфида в гидролизате после взаимодействия ди(2-хлорэтил) сульфида с ДНК. На РНК эти препараты влияют значительно меньше [Lawley, Brookes, 1967]. Эмбихин взаимодействует с ДНК следующим образом:
N N MH2 N N у NHj
/yY /TI
> Av^ NH ^ Av4^ NH
N Il N У
О /+ О
CH2
Cff
..CH2-CH2Cl I 2
+ MeN'' -MeN
xCH2-CH2Cl. I
CH2
4CH2
О \ + о
N Il N Il
___ЇГ <п™
N N xNH2 N N \NH2
Долгое время считали, что, для того чтобы лекарственный препарат обладал противоопухолевым действием, в его молеку-
297" лу должны входить две алкилирующие группы (например, —Cl), разделенные примерно пятью атомами, как в соединениях (4.25) и (13.45) [Haddow et al., 1948]. Необходимо, чтобы реакционная способность этих алкилирующих групп была не настолько велика, чтобы соединение легко гидролизовалось в присутствии воды, однако они должны сохранять способность к взаимодействию с биологическими рецепторами. Предположение об образовании бифункциональными агентами поперечных сшивок в хромосомах подтверждается существованием критического расстояния между функциональными группами в молекулах таких соединений и аномалиями митоза, часто наблюдаемыми в микроскоп [Goldaere, Loveless, Ross, 1949]. Такой механизм действия не может обеспечить высокую избирательность, и у азотистых ипритов она не велика.
