Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Однако этот тест иногда дает и неверные результаты (как положительные, так и отрицательные). По этому тесту канцерогенны два природных вещества, встречающиеся в животных клетках — цистеин и глутатион, хотя известно, что оба эти соединения играют определенную роль в предотвращении канцерогенеза [Glatt, Protic-Sabljic, Oesch, 1983]. Диоксин, чья ярко выраженная биологическая активность носит мутагенный характер (по крайней мере, на чувствительных линиях мышей), по этому тесту не классифицируется как мутаген. Такие отклонения указывают на то, что тестом Ames следует пользоваться лишь для первичного отбора, несмотря на высокую степень совпадений между мутагенностью, установленной по этому тесту, и канцерогенностью, определенной в опытах на грызунах.
В настоящее время предпринимаются попытки совместить тест Амеса со вторым экспресс-тестом, таким как количественный анализ повреждения хромосом человека с использованием лимфоцитов, культивированных в крови. При параллельном проведении обоих тестов точный ответ можно получить через 6 нед. Широко используется альтернативный тест трансформации клеток Styles [Purchase et al., 1976], основанный на биологической особенности клеток тканей млекопитающих: они не могут расти на полутвердом агаре, так как эта среда мешает им контактировать друг с другом, а в таких условиях клетки погибают. Однако если химическое соединение может вызывать трансформацию клеток (разд. 13.5), то его добавление к среде приводит к росту
.306 изолированных клеток. Для этого теста Syres использовал клетки печени человека и почек хомяка. В некоторых случаях результаты этого теста противоположены получаемым по тесту Ames. Например, по тесту Ames 2-аминонафталин канцерогенен,, а масляный желтый — нет, тогда как по тесту Стайлса — наоборот (хотя известно, что оба эти соединения канцерогенны для человека).
Существует широко распространенное мнение, что каждый мутаген — это потенциальный канцероген. Однако следует помнить, что мутагенность, определяемая по тесту Ames (способность вызывать эффект сдвига рамки), отличается от мутагенности, которой обладают раковые клетки (неограниченный рост и ускорение клеточного цикла). Известны серии соединений, в которых при усилении канцерогенных свойств ослабляются мутагенные и наоборот. Такова, например, серия из 15 производных анилиновых ипритов (13.53) [Leo et al., 1981]. Мутагенные свойства этих соединений определяли по тесту Arnes (с инкубацией и без инкубации в S9 микросомальной фракции печени), а канцерогенные-—по способности увеличивать число опухолей в легких у линии мышей, склонных к таким опухолям (шестимесячный тест). Самым сильным мутагеном и самым слабым канцерогеном оказалось 4-феноксипроизводное, тогда как для 3,5-диуреидо-аналога (—NH-СО—NH2J2 было установлено противоположное.
Другие примеры летального синтеза. Среди аналогов пури-новых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот (разд. 4.0) наиболее эффективны те, которые вызывают в клетке летальный синтез путем включения в аналоги дезоксирибозидов и -риботидов, конкурирующих с нормальными нуклеозидами и нуклеотидами. К таким соединениям относятся противораковые препараты 5-фторурацил (3.3), цитарабин (4.13) и 6-меркапто-пурин (3.14), противовирусные препараты видарабин (4.16) и ацикловир (4.19), иммунодепрессант азатиоприн (3.41) и перо-ральный противогрибковый препарат флуцитозин (4.23). Первый эффективный противовирусный препарат 5-йоддезоксиури-дин (4.14) встраивается в ДНК организма и поэтому как потенциальный мутаген применяется только наружно. На синтез РНК влияют: противораковый препарат 8-азагуанин (4.40) и сельскохозяйственный фунгицид 6-азаурацил (4.41) (разд. 4.0).
Сенситизация больных к пенициллину возникает обычно в результате ацилирования е-аминогруппы лизина в у-глобулине ?-лактамным циклом антибиотика [Hamilton-Miller, Abraham, 1971J.
13.6. Различные примеры
Фармакологические эффекты на ЦНС резерпина и гидразинов, ингибирующих МАО (разд. 9.4.3), необратимы, что позволяет предполагать образование ковалентной связи при их проявлении.
17*
307 Гормон, синтезирующий тироксин, по-видимому, предъявляет собой белок с йодсульфенильной группой (—CSI). С^йтают, что действие таких серосодержащих гетероциклов, как 2-тиоурацил (13.54), и его 6-пропил- и 6-метилпроизводных, применяемых в клинической практике для лечения тиреотоксикоза, заключается в образовании ковалентной связи —S—S— с этой группой и высвобождении HI [Cunningham, 1964; Jirousek, Pritchard, 1971].
О
H
2-Тиоурацил
(13.54)
Четыреххлористый углерод, применявшийся ранее против кишечного паразита (анкилостомы) и используемый до сих пор как растворитель и как гаситель пламени, а также как глистогонное средство у крупного рогатого скота, овец и птиц, вызывает у человека обширные поражения печени. Флавопротеиновый фермент превращает этот агент в свободный радикал СС1з [Slater, 1966]. Реакция сильно подавляется такими ловушками свободных радикалов, как пропиловый эфир галловой кислоты, прометазин и !^,М'-дифенил-пара-фенилендиамин [Slater, Sawyer, 1971]. Известно, что для инициирования и протекания реакции перекисного окисления липидов необходимы свободные радикалы. Даже низкие концентрации четыреххлористого углерода могут стимулировать перекисное окисление в гомогенате печени при 37 °С. Четыреххлористый углерод поражает печень, вызывая перекисное окисление двойной связи в ?-алифатической цепи фосфолипидов мембран ЭР, приводящее к необратимому разрушению этой структуры [May, МсСау, 1968]. Более подробно см. McBrien, Slater (1982).
