Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Е. Карбаматы (уретаны). Карбаматы применяют с 1947 г.; они менее токсичны для людей и действуют более избирательно на насекомых, чем инсектициды других классов соединений. Так же как фосфорорганические соединения, они сначала образуют соединения включения с ферментом, а затем его карбамоилиру-ют [O'Brien, 1968]. Карбаматы ацилируют АХЭ, перенося группу R2NCO на гидроксильную группу серина и образуя карбамо-ильные производные фермента [Hobbiger, 1954; Wilson, Harrison, Ginsburg, 1961]. Спонтанный процесс реактивации карба-моильных производных АХЭ идет гораздо быстрее, чем фосфо-рилированных, что объясняется неустойчивостью N-алкильной группы [Davies, Campbell, Kearns, 1970]. Восстановление после отравления карбаматами проходит быстрее, чем в случае фосфорорганических инсектицидов. Период полураспада большинства инсектицидов группы N-метилкарбамата в организме человека около 15 мин в противоположность большинству фосфорсодержащих аналогов, имеющих период полураспада 8 ч. При изучении различных карбаматов было установлено, что оптимальный заместитель при атоме азота — метильная группа. Введение электроноакцепторных заместителей, усиливающее действие фосфорорганических инсектицидов, не влияет на эффективность карбаматов; большое значение имеют и стерические факторы [O'Brien, 1971].
Инсектициды класса карбаматов в среднем более гидрофиль-
293" ны, чем фосфорорганические, поэтому их используют в качестве системных. Повышенная гидрофильность способствует тому, что эти соединения хорошо проникают в ткани растений и нервные ткани насекомых. В то же время следует отметить, что ионизированные карбаматы, аналогичные применяемым в медицине, в нервные ткани насекомых не проникают.
Первым инсектицидом класса карбаматов, получившим применение в сельском хозяйстве и ветеринарии, был карбарил, Ы-метил-Ы-(нафт-1-ил) карбамат, (13.39), малотоксичный для млекопитающих (ЛД5о для крыс при пероральном введении 540 мг/кг). В организме млекопитающих карбарил сначала гидроксилируется по кольцу, а затем фенольный гидроксил образует конъюгат [Fukuto, 1972]. Используется в качестве системного инсектицида, например, для защиты растений от ли-стогрызущих гусениц. Позднее в практику вошел инсектицид с более простой молекулой — пропоксур, О-(2-изопропоксифенил)-N-метилкарбамат, (13.40) и алифатический карбамат метомил (13.41). Карбаматы часто применяют в сочетании с синергиста-ми, усиливающими действие пиретринов (разд. 3.5).
Из карбаматов ФАО рекомендованы к применению только карбарил и метомил. Для борьбы с эктопаразитами домашних животных часто используют карбарил и пропоксур. Монокротофос (13.42), в молекуле которого винилкарбаматная группа объединена с фосфатной, применяют в сельском хозяйстве, распыляя с воздуха над большими площадями, при этом явного вреда для людей не отмечалось.
Подробнее о карбаматных инсектицидах см. O'Brien (1971), Kuhr (1976). О карбаматных фунгицидах см. разд. 6.4.
О
О
O-C-NHMe
Карбарил
(13.39)
O-C-NHMe
i—PrO. J.
к
Пропоксур
(13.40)
Me
MeS-C=N-O-C-NHMe
I Il
Me О
Метомил
(13.41)
MeO4 ,OC=CH-CONHMe Np/
MeO/ Х0
Монокротофос
(13.42)
В медицине используют изостеричный AX (2.7) карбахол (карбамоилхолинхлорид) (2.11). Он блокирует АХЭ и довольно медленно гидролизуется ею. Проявляя и мускариновую, и никотиновую активность, свойственные АХ, он обладает более интенсивным и длительным действием. Для лечения миастении и глаукомы применяют также такие карбаматы, как физостигмин
294" (2.8) и прозерин (2.10) (разд. 7.6.3). Карбарил весьма эффективен при педикулезе.
Все алкилирующие агенты токсичны для млекопитающих, например йодистый метил и диазометан. Однако существуют вещества, содержащие две алкилирующие группы и избирательно действующие на клетки опухолей млекопитающих. Эти соединения, так называемые азотистые иприты, были первыми противоопухолевыми препаратами (историю их создания см. в разд. 6.3.6).
Алкилирующие агенты способны этерифицировать анионы фосфорных и карбоновых кислот, присутствующих в живых клетках, а также анионы фенолов и меркаптанов. Наиболее активные из них алкилируют и нейтральные аминогруппы (первичные, вторичные и даже третичные). Реакция обычно протекает по Sn 1-механизму (реакция нуклеофильного замещения первого порядка) [Ross, 1962]. По этому механизму катион лекарственного вещества, например (13.43), образующийся с относительно низкой скоростью, быстро атакует анион биополимера, и получается нейтральный (незаряженный) продукт. Альтернативой является быстрая атака катионом нейтрального амина с высвобождением иона H+. Скорость реакции определяется наличием мест возможного алкилирования, а не концентрацией алкилирующего агента. Первым лекарственным веществом из класса азотистых ипритов, применявшимся в клинике, был змбихин. Его до сих пор используют для лечения болезни Ходж-кина и других видов лимфом. Эмбихин вводят внутривенно и применяют либо самостоятельно, либо чаще в системе комплексной терапии (вмссте с винкристином, прокарбазином, преднизо-ном). В присутствии воды эмбихин (4.25) медленно циклизуется в азиридиниевый катион (13.43), который и является истинным лекарственным веществом. Эмбихин оказывает мощное анти-пролиферируюіцее действие на опухолевые клетки, хотя в организме большая часть введенного препарата гидролизуется или задерживается в «местах потерь». Токсический эффект азотистых ипритов проявляется в поражении костного мозга и влиянии на гемо- и лимфопоэз [Ross, 1962]. Для лечения солидных опухолей эти лекарственные вещества применяют редко, в основном после иссечения первичной опухоли. Слабая избирательность азотистых ипритон усиливается введением их непосредственно в опухоль или использованием наложения жгута или градиента температур.
