Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Me
Me
а)Ноиактии(К'Н>
б) Йонаитин (RaMe)
04.6)
Рентгеноструктурный анализ показал, что ионы калия координируют с четырьмя эфирными и четырьмя карбонильными атомами кислорода нонактина [Dobler, Dunitz, Kilbourn, 1969] и с шестью атомами кислорода карбонильных групп валиноми-цина. Таким образом, ранее гидратированный ион калия приобретает внешнюю липофильную оболочку и поэтому способен
320" м\ /Ме /Ме CH P CH-Me
.CH NH -CH—Me 0/ L
Me Q==O D 4C=S=-O ;сн / \
Mey ^CH D О
NH і CH-Me
O1
Me
I
6 =
\ 1 I
CH-CH D NH
м* I L нсЧ /Ме
Л / сн
O^cX /Чо Ме
/ОН L D
Me-CH Nnh сн
I Sc D с N
Me // 4^CH ^nh" он—'Me
О / —'O-C-C Hinm \>
Me и \ Ме
° Xй
Me Me
Валиноиицин (14-7)
достаточно легко проникать в клеточные мембраны. При столкновении этого комплекса с наружной границей между мембраной и водой часть ионов калия проходит через нее, а другая часть обменивает молекулу нонактина на воду (медленная стадия пенетрации). В этом движении анион (например, Cl-) должен сопровождать K+, но на небольшом расстоянии и постоянно подвергаясь обмену. Предпочтительность захвата но-нактином ионов калия, а не натрия, определяется скорее более низкой энергией дегидратации первого, чем размерами внутренней полости циклической молекулы [Prestegard, Chan, 1970].
С помощью аламетицина — линейного пептида, выделенного из грибов Trichoderma viride, можно установить, как образуются калиевые каналы. Этот пептид, кроме терминального L-фе-нилаланинола, содержит 20 аминокислотных остатков, в том числе восемь остатков а-аминомасляной кислоты, а другие — обычные аминокислоты, входящие в состав белков. Данные рентгеноструктурного анализа кристаллов этого соединения свидетельствуют о том, что гидрофильные фрагменты направлены в одну сторону, а липофильные — в другую.
21—734
321 С помощью молекулярных моделей удалось показать, что это соединение может образовывать агрегаты, причем каждые восемь молекул образуют гидрофильные поры диаметром около 0,45 нм, которые могут быть блокированы глутаминовым остатком (Gln-7) в ответ на изменения дипольного момента. С уверенностью можно сказать, что аламетицин сам спонтанно включается в липидные мембраны и сквозь его поры, открытые воротным потенциалом, начинают проходить неорганические катионы [Fox, Richards, 1982].
Простые синтетические и недорогие циклические полиэфиры, называемые «краун-эфирами», способны переносить катионы щелочных и щелочно-земельных металлов из водного слоя в липофильный с очень высокой избирательностью. Одно из наиболее активных соединений — дициклогексил-18-краун-6 (14.8), представляет собой кольцо, в котором две молекулы 1,2-дигид-роксициклогексана связаны двумя молекулами диэтиленглико-ля. Комплексообразующая способность краун-эфиров относительно невелика, несмотря на то, что катион взаимодействует с несколькими атомами кислорода одновременно, например с шестью в эфире (14.8) [Izatt et al., 1971]. Этот краун-эфир связывает преимущественно калий, а не натрий; эфир с меньшим числом атомов кислорода — натрий, а еще с меньшим — литий. При захвате солей эти молекулы часто изменяют свою конформацию [Pedersen, 1970].
Вслед за открытием Pedersen краун-эфиров в США, во Франции начали работать с криптандами. Эти смешанные мак-ромолекулярные аминоэфиры не просто включают катион в цикл подобно краун-эфирам, но прочно связывают его по всем направлениям [Lehn, Sauvage, Dietrich, 1970]. Так, соединение (14.9) является мощным комплексообразователем катионов калия. И краун-эфиры, и криптанды не нашли широкого применения в биологии из-за высокой токсичности. Соединение (14.9), например, обладает раздражающим действием на глаза и кожу, а его высшие гомологи поражают ЦНС [Pedersen, 1972]. И все-таки эти соединения очень полезны — их можно рассматривать как модели многочисленных и очень дорогих природных ионо-форов. Большинство наиболее липофильных краун-эфиров или криптандов связывают преимущественно одновалентные, а не двухвалентные катионы, т. е. натрий имеет преимущество перед кальцием, несмотря на то, что размеры этих катионов в негид-ратированном состоянии почти одинаковы.
Краун-эфиры были использованы в качестве модели транспорта анионов сквозь мембраны против градиента концентрации (ср. с транспортом типа 2, разд. 3.2.2). Транспортируемыми анионами были N-бензоилированные аминокислоты и короткие пептиды; мембрана представляла собой перемешиваемый слой хлороформа, с обеих сторон соприкасающийся с водой. Так как краун-эфиры малорастворимы в воде, они накапливались в хлороформе. К первой границе раздела вода — хлороформ были
322" подведены ионы калия. Это привело к экстракции ионов в хло-роформенный слой с образованием тройного комплекса (анион,
ОС »
WJ
Дициклогексил-18-краун-6 (14.8)
CH2CH20Et
Me4 .Ch2OCH2CONC7Hi5 nC
Me^ n4CH2OCH2CONC7H15
CH2CH2OEt
Литиевый ионофор (14.10)
К+, ионофор), из которого оба иона выделялись во вторую водную фазу (за мембраной). Освобожденный ионофор снова захватывал анион и катион из первой водной фазы, т. е. цикл повторялся [Tsukube, 1982]. О комплексообразовании анионов криптандами см. Dietrich и сотр. (1978).
