Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Другие вещества, действующие подобно гликозидам наперстянки, такие как бисгуанилгидразон преднизолона и кассаин — один из алкалоидов Erythrophleum [Thorp, Cobbin, 1967], по-видимому, не являются их химическими аналогами. Однако боковые цепи этих соединений соответствуют предложенной выше модели рецептора. В каждом случае наличие объемного ядра может играть существенную роль, сдерживая конформа-ционные изменения рецептора, связанные с работой катионного насоса. У стероидов такой эффект связывают с липофильностью поверхности а-кольца [Thomas, 1981].
Нерешенным остается важный вопрос: почему столь высока специфичность сердечных гликозидов к сердечной мышце, если в организме они распределяются кровотоком и в почки, и в печень, и в другие органы, богатые АТФазой?
Уровень безопасности применения сердечных гликозидов очень низок, и вполне возможно, что если бы они были вновь открыты в наше время, не получили бы рекомендации к клиническому применению. Тем не менее множество людей, в том числе пожилых и болезненных, продлили свою жизнь на много лет, благодаря разумному применению этих лекарств, и трагические случаи редки. И все же открытие новых более избирательных типов лекарств, предпочтительно не содержащих стероидного ядра, было бы чрезвычайно желательным.
.318 14.2. Ионофоры
Липидный бислой природных мембран представляет собой непроницаемый барьер для свободной диффузии ионов, обладающих низкой липофильностью из-за сильной гидратации. Ионофоры предназначены для того, чтобы облегчить транспорт ионов через эти мембраны. Существуют два типа ионофоров: подвижные и стационарные. Последние («ионные насосы») представляют собой пронизывающие бислой каналы, наполненные водой. Многое из того, что известно о ионофорах, установлено при изучении подвижных типов ионофоров, выделенных из микробов (например, валиномицин, грамицидин). Такие экзогенные ионофоры, если они эффективны, высокотоксичны для клеток млекопитающих, но не в низких дозах.
Хотя диуретики и сердечные гликозиды так или иначе связаны с переносом ионов, их не следует рассматривать как ионофоры. Даже ЫаД-АТФаза осуществляет лишь вспомогательное действие. Так, в натриевом насосе этот фермент, связанный с мембраной, используется для выведения натрия и введения калия в клетку. Энергия, необходимая для протекания этого процесса, выделяется при гидролизе АТФ. Фермент связывает и высвобождает катионы на разных стадиях цикла работы ионного насоса. Конформационные изменения во время цикла приводят к тому, что катион, войдя с одной стороны мембраны, выделяется на противоположной. Частично механизм заключается в следующем: гидролиз АТФ вызывает натрийзависимое фос-форилирование аспартильной группы фермента, сопровождающееся калийзависимым переносом этой фосфорильной группы фосфатазой от аспартата в воду. Существует мнение о том, что по крайней мере у некоторых видов ванадат-анион, конкурирующий с АТФ за места связывания, принимает участие в физиологической регуляции этого фермента. Родственный фермент Ca,Mg-AT®a3a выступает в роли совершенно аналогичного насоса, нагнетающего катионы магния в клетку и выводящего кальций. Природа ионофоров подвижного типа у млекопитающих изучена слабо.
В противоположность процессу хелатирования (разд. 11),. при котором атом водорода лиганда замещается неорганическим катионом, транспорт последних ионофорами нуждается лишь в постадийном замещении ионофором молекул воды, включенных в координационную сферу катиона. Энергия де-сольватации компенсируется энергией связывания иоиофора. В процессе теплового движения сольватированный катион сначала сталкивается с полярными группами лиганда-ионофора, который затем обволакивает катион, и образующийся комплекс, имеющий липофильную внешнюю сторону, поглощается цитоплазматической мембраной. Конформационные изменения, сопровождающие захват катиона, протекают очень быстро, но' могут быть обнаружены (для валиномицина) с помощью релак-
319" сационных методов (например, быстрых температурных скачков или поглощения звуковых волн) [Grell, Eggers, Funck, 1972].
Некоторые метаболиты грибов повышают пассивный захват калия. Одни из них, например ионактин и монактин (14.6), относятся к классу макротетролидов (многозвенных циклических сложных эфиров), другие (валиномицин)—к классу депсипеп-тидов. Валиномицин (14.7) (из Streptomyces fulvissimus) представляет собой 36-членный макроцикл, включающий по три остатка L-валина, D-валина, L-молочной кислоты и остаток a-D-гидроксиизовалериановой кислоты, связанных сложноэфир-ными и амидными связями [Shemyakin et al., 1963]. Он растворим в липидах и нерастворим в воде. Периметр этой плоской молекулы липофилен, тогда как внутренняя часть кольца выстлана незаряженными гидрофильными группами. В результате конформационных изменений, вызванных захватом катиона калия, молекула приобретает браслетообразную форму.
Валиномицин способствует проникновению ионов калия в эритроциты, митохондрии [Moore, Pressman, 1964] и через бактериальные плазматические мембраны [Harold, Baarda, 1967], но почти не влияет на проникновение ионов натрия, лития и водорода. Нонактин обладает подобным действием, а моноактин, кроме того, слегка повышает проницаемость для ионов натрия [Henderson, McGivan, Chappell, 1969]. Валиномицин проявляет противоопухолевые свойства (на мышах) [Carter, Sakurai, Umezawa, 1981].
