Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Cl
Eto\p/Oci
EtoA/ C1
Хлорпирифос (13.32)
Me Cl
I I
MeO4 /O-C=C-C-
4Px Il
Me0/ ^O 0
Фосфамидои
(13.33)
-NEt2
В. Системные фосфорорганические инсектициды. В 1950 г. Schrader открыл первый инсектицид, который при внесении в почву захватывается корнями и распределяется по всему растению. Это обеспечивает защиту растений от тли и других сосущих насекомых в течение 6 нед; поскольку у растений отсутствует нервная система, препарат для них совершенно безвреден. При этом погибают только насекомые, поедающие растения, а полезные насекомые остаются невредимыми. Препарат, созданный Schrader (систокс), представлял собой смесь изомеров: 0,0-диэтил-0-(2-этилтиоэтил)тиофосфата (13.34, а) и 0,0-ди-этил-5-(2-этилтиоэтил)тиофосфата (13.34,6). Эти изомеры в дальнейшем были выделены в чистом виде и один из них модифицирован: обе этоксигруппы заменили метоксигруппами и получили препарат метил-деметон. Затем были созданы диметоат (13.35) и фосфамидои (13.33), рекомендованные к применению ФАО.
О
а) (EtO)jjP(=S)— OCH2CH2SEt
б) (Et0)2P(=0)—SCH2CH2SEt
Деметон
(13.34)
MeO4 /S-CH2-C-NHMe
P
MeO
/
Диметоат
(13.35)
Диметоат обладает внутренней избирательностью и неизмеримо более токсичен для насекомых, чем для млекопитающих. Примечательно, что его избирательность обусловлена главным образом преимущественным действием на него амидазы млекопитающих и очень мало зависит от конверсии S----> О (как,
например, в случае малатиона или диазинона) [Krueger, O'Brien, Dauterman, 1960]. Это открытие значительно расширило возможности поиска избирательных фосфорорганических инсектицидов.
Г. Фосфорорганические антигельминтные средства. Кумафос (13.36, а)—первый высокоизбирательный препарат из класса фосфорорганических соединений, эффективный в качестве гли-
17*
291 стогонного перорального средства для крупного рогатого скота. В молекулу кумафоса была введена кумариновая компонента с учетом того факта, что в организме крупного рогатого скота содержащийся в клевере кумарин метаболизирует чрезвычайно легко. При изменении структуры молекулы кумафоса был получен малотоксичный для млекопитающих галоксон (13.36,6): его ЛД50 для крыс 900 мг/кг, а ягнята легко переносят пятикратную лечебную дозу этого препарата [Brown N. et al., 1962]. Избирательность галоксона в большей степени определяется заменой атома водорода атомом хлора, чем заменой атома кислорода атомом серы. Галоксон применяют перорально против нематод у крупного рогатого скота и овец; остриц и аскарид у лошадей; нескольких разновидностей глистов у свиней и домашней птицы. Высокоизбирательное действие галоксона связано с существованием ферментов-аналогов (разд. 4.2). Этот токсический агент необратимо ингибирует АХЭ Haemonchus contortus, тогда как соответствующий фермент в эритроцитах овец блокируется только временно и быстро восстанавливается [Lee, Hodsden, 1963]; АХЭ телят восстанавливается на 50% в течение 30 мин [Pickering, Malonе, 1967}.
Дихлофос (13.29) применяют перорально в качестве анти-гельминтного препарата широкого спектра действия для свиней, лошадей и собак. Об использовании метрифоната при шистосо-мозе у людей см. разд. 6.3.5.
YCH2CH2O4 .OOw N+
\D/ I
4P'
YCH2CH2O/ ^X
Me
а) Кумафос (X = 0, Y=H) Пралидоксим
б) Галоксон (X=S, Y = CI)
(13.36) (13.37)
CH=NOH CH=NOH
N+ N+
sNCH2OCH2/
Обидоксим
(13.38)
Д. Антидоты. Многие фосфорорганические инсектициды высокотоксичны для человека, поэтому в арсенале лекарственных средств необходимо иметь их антидоты. В случае отравлений фосфорорганическими соединениями следует прежде всего ввести атропин (действующий преимущественно на мускарино-
292" вые рецепторы), далее лечение проводят с помощью оксимов, избирательно действующих на никотиновые рецепторы. Оксимы обеспечивают реактивацию фосфорилированной АХЭ в организме больных [Holmes, Robins, 1955], точно так же как при действии оксимов на изолированный фермент [Wilson, Meislich, 1953; Childs et al., 1955]. В результате нуклеофильной атаки антидотом атома фосфора происходит разрыв ковалентной связи между этим атомом и атомом кислорода в остатке серина и образуется новая ковалентная связь с остатком гидроксиламина (см. рис. 13.2). Один из эффективных антидотов— пралидоксим (2-ПАМ), (13.37)—антиизомер метилпири-диний-2-альдоксима. Этот препарат можно принимать перорально, но его эффективность при парентеральном введении гораздо выше. Позднее появился более сильный антидот обидоксим (13.38), обычно применяемый в виде внутримышечных инъекций [Hobbiger, Vojvodic, 1966]. При отравлениях карбаматами оксимы неэффективны.
Триарилфосфаты (например, трикрезилфосфат) и некоторые фторсодержащие фосфорорганические соединения обладают сильным нейротоксическим действием на человека, не влияя при этом на АХЭ. Это действие проявляется медленно и продолжительно (до 2 лет) и характеризуется набуханием нейронов. Применение оксимов не дает эффекта.
Подробнее о химии фосфорорганических инсектицидов см. Fest, Schmidt (1982).
