Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Эффективные инсектициды найдены среди эфиров фосфорной, фосфиновой и фосфоновой кислот. В эфирах фосфиновой кислоты обе алкильные группы присоединены непосредственно к атому фосфора, в эфирах фосфорной кислоты обе присоединены через кислород; эфиры фосфоновой кислоты занимают промежуточное положение.
На рис. 13.2 изображены основные процессы, происходящие при фосфорилировании фермента. Если еще не произошло «старения» ингибируемого фермента, то он может быть реактивирован в результате взаимодействия с анионной группой гидро-ксиламина. Явление «старения» было открыто Hobbiger (1955), обнаружившим, что сложные эфиры вторичных спиртов способствуют «старению» в большей степени, чем соответствующие эфиры первичных спиртов. Правильное представление о «старении», как о процессе, скорость которого пропорциональна скорости гидролиза алкоксигруппы, превращающейся при этом в анион, появилось позднее [Berends et al., 1959]. Нечувствительность инактивированного, «постаревшего» фермента к действию антидота обусловлена силами кулоновского отталкивания.
В опытах на насекомых было показано, что под действием фосфорорганических соединений в первый час сильно ингибируется АХЭ и резко возрастает уровень свободного AX [Small-man, Fiske, 1958]. О действии этих агентов на нервную систему насекомых см. разд. 6.4.1.
Ацетилхолинэстеразы, выделенные из различных видов насекомых, значительно отличаются по чувствительности к фосфор-эрганическим инсектицидам [R. O'Brien, 1967]. АХЭ у насекомых менее доступна для экзогенных соединений, чем у млекопитающих, поэтому ионизированные аналоги не могут быть использованы в качестве инсектицидов, так как чужеродные ионы не могут проникать через мембрану (разд. 3.2).
Б. Фосфорорганические соединения: повышение их избирательности. Инсектициды повышенной избирательности, относящиеся к классу фосфорорганических соединений, следует искать
286" среди новых соединений, по-разному метаболизирующих в организмах насекомых и позвоночных, т. е. создавать либо инертные соединения, превращающиеся в активные вещества только в организме насекомых, либо активные соединения, детоксици-рующиеся только в организме млекопитающих. Одно из таких соединений — наратион (0,0-диэтил-0-пара-нитрофенилтиофос-фат) (13.24); в организме насекомых он превращается в активное соединение параоксан (13.25), что обусловлено наличием у насекомых фермента, ответственного за превращение связи P = S в связь P = O. В организме позвоночных этот процесс идет в минимальной степени, чем достигается избирательность действия инсектицида. При замене двух этоксигрупп метокси-группами был получен препарат «паратион-метил», обладающий большей избирательностью и менее токсичный для позвоночных.
Фенитротион, 0,0 - диметил - 0-(3-метил-4-нитрофенил)тио-фосфат, отличается от паратион-метила только наличием метальной группы в положении 3 фенильного кольца, однако он неизмеримо более избирателен, его ЛД50 равна 500 мг/кг, тогда как для паратиона и паратион-метила — 8 и 20 мг/кг соответственно. Аналог фенитротиона фенитрооксон, в котором сера заменена кислородом, сильно ингибирует АХЭ комнатных мух в таких низких концентрациях, в которых он почти не действует на ферменты-аналоги бычьих эритроцитов и мозга мышей [Hollingworth, Fukoti, Metealf, 1967]. Кроме того, существуют инсектициды, избирательно действующие на вредных насекомых. Так, 0,0-диизопропильный аналог параоксона (13.25) избирательно ингибирует АХЭ мух, но не медоносных пчел (преимущество, приписываемое стерическому эффекту) [Camp, Fukuto, Metealf, 1969].
Пока велись работы по изучению аналогов паратиона, были созданы вещества с «двойным механизмом» избирательности. Первым из таких соединений был малатион — диметил-5-1,2-бисэтоксикарбонилэтилдитиофосфат (13.27). В организме насекомых он превращается в истинно токсичный агент малаоксон, в котором группа P = S заменена на P = O. В организме млекопитающих обе эфирные связи малатиона быстро гидролизу-ются карбоксиэстеразами, а образующаяся при этом кислота тотчас же выводится из организма. Хотя в организме насекомых происходит замена P = S на P = O, гидролиз протекает лишь в незначительной степени. Таким образом, один и тот же субстрат подвергается разным метаболическим превращениям, что и обусловливает его избирательное действие [Krueger, O'Brien, 1959]. В организме насекомых превращение связи P = Sb связь P = O осуществляется микросомами кишечника, нервных волокон и жирных клеток. Существует возможность выделения мик-росом насекомых для использования их в экспериментах [Nakatsugawa, Dahm, 1965]. Карбоксиэстеразы насекомых относительно малоактивны; кроме того, доза, получаемая насе-
287" Рис. 13.3. Уровень малаок-соиа после инъекцнн 30 м. д. малатнона-32Р [Krueger, O'Brien, 1959].
комыми по сравнению с позвоночными (на единицу массы тела) значительно выше.
В организме мыши, например, лишь незначительная часть малатиона превращается в токсичный агент малаоксон, тогда как в организме насекомых не только выше процент превращения малатиона, но и гораздо дольше время токсического воздействия (рис. 13.3). Приведенные данные (табл. 13.3 и рис. 13.3)
