Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Предполагают, что при шизофрении нарушаются и норад-ренергические системы [Mason, 1983], что подсказывает возможность других терапевтических подходов. Фенотиазины легко окисляются до свободных радикалов (красного цвета) [Borg, Cotzias, 1962], однако для нейролептического действия это не имеет значения.
ІН2-СН2-СН2-/МЄ CH-(CH2)2-NMe ^Me
Имизин Амитриптилин
(12.114) (12.115)
12.9.2. Антидепрессанты
В 1949 г. Cade показал, что с помощью солей лития можно контролировать маниакальную фазу МДП. Таким образом, эти соли оказались первыми эффективными терапевтическими агентами, даже более ранними, чем аминазин. В настоящее время применение солей лития является стандартным методом лечения (см. подробнее разд. 11.0).
262" Впервые контроль над депрессивной фазой установил Kuhn (1958), обнаруживший, что трициклическое соединение имизин (имипрамин) (12.114) эффективно при лечении больных с депрессивными состояниями. Эффект наступает через 1—2 нед. после начала лечения, продолжающегося обычно до 6 мес. Высокие дозы препарата противопоказаны больным с сердечной недостаточностью, которая может усилиться под действием препарата.
Высокоэффективными антидепрессантами и нейролептиками служат соединения, содержащие три конденсированных цикла, однако эти два свойства никогда не встречаются вместе у одного соединения. Исследования связи структура — активность [Wilhelm, Kuhn, 1970] показали, что тип действия зависит от топологии трициклического скелета, а детали его проявления — от боковых цепей.
Форма скелета (циклической системы) задается четырьмя стерическими параметрами: углом изгиба а, углом аннелиро-вания ?, торсионным углом у и межатомным расстоянием б. Фармакологическое действие определяет в первую очередь угол изгиба. Относительно плоские молекулы типа фенотиазина и тиоксантена (а=25°) проявляют преимущественно свойства нейролептиков, тогда как соединения с такими относительно изогнутыми скелетами, как, например, дибензоциклогептадиен (55°), имидодибензил (55°) или дибензодиазепин (65°) —антидепрессанты (тимолептики). Так, например, имизин — это производное имидодибензила, а амитриптилин — дибензоциклогеп-тадиена. Угол изгиба а — это угол, образованный плоскостями двух боковых ароматических циклов, спроецированных друг на друга. Угол аннелирования ? представляет собой меру отклонения двух боковых ароматических циклов от прямой линии. Он равен O0 для дигидроантрацена, 60° — для дигидрофенантрена и 40° —для имидодибензила. Торсионный угол f — угол поворота плоскости одного бокового ароматического цикла относительно плоскости другого, возникающий из-за наличия центрального семичленного цикла. Для вышеупомянутых лекарственных соединений он изменяется в интервале от 0° до 20°.
Для того чтобы соединение обладало выраженными нейролептическими свойствами, его боковая цепь должна быть не-разветвленной и содержать три атома углерода. В тиоридазине (12.113) один из этих атомов углерода входит в состав пипе-ридинового цикла. Фенотиазиновое ядро входит и в молекулы некоторых антигистаминовых лекарственных веществ, например дипразина (пипольфен), однако для препаратов этого типа действия достаточно наличия боковой цепи лишь из двух атомов углерода. Антидепрессанты могут содержать боковую цепь как из двух, так и из трех атомов углерода. По данным рентгеноструктурного анализа боковая цепь должна быть такой, чтобы концевая основная группа могла располагаться рядом
263" с бензольным циклом (у нейролептиков) или перекрывать его (у антидепрессантов). Предполагают, что полости для этих веществ на рецепторах невелики по размеру.
Если больные плохо переносят такие побочные эффекты имизина и амитриптилина, как сухость во рту, вызванную их антимускариновым действием, то можно применять вторичные амины, имеющие в боковой цепи метиламиногруппу (например, дезипрамин и нортриптилин).
Ценным свойством трициклических антидепрессантов является, по-видимому, их способность повышать уровень норадреналина и 5-гидрокситриптамина. Тщательное изучение как их про- и анти-5-гидрокситриптаминовых эффектов, так и про- и анти-норадреналиновых эффектов проводилось на разных стадиях лечения и в различных структурах мозга [Кое, 1983; Fillion, Rillion, 1981].
Величина рКа трициклических антидепрессантов обычно лежит в интервале 9,5—10, а коэффициент распределения в системе октанол — вода равен 4. Улучшение их терапевтических свойств с целью получения соединений, не действующих на сердце, шло по двум направлениям. Сначала появились такие тетрациклические антидепрессанты, как мапротилин (12.116) и миансерин (12.117), затем антидепрессанты с более простым ядром типа номифензина (12.118). Возможно, что эти новые препараты по биохимическому механизму действия отличаются от имизина и амитриптилина и обладают преимуществами, за исключением, пожалуй, лишь их применения для лечения кардиологических больных.
К больным, на которых не оказывают действия трицикли-ческие антидепрессанты, возможно применение двух альтернативных терапевтических подходов, связанных с повышением уровня нейромедиаторных аминов в мозге. Высокую эффективность проявляют ингибиторы МАО (разд. 9.4), однако их применение требует ограничений в диете и, кроме того, они могут вызывать понижение АД. Стойкого улучшения состояния больного можно достичь, применяя электрошоковую терапию, практически безболезненную для больных [Green, Heale, Grahame-Smith, 1977].
