Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
12.9. Психотерапевтические агенты
К середине 1950-х годов стало ясно, что даже самые тяжелые психические заболевания значительно легче поддаются медикаментозному лечению, чем психотерапии. Благодаря лекарственным веществам многие больные смогли вернуться к полноценной жизни. Но понимание биохимической природы заболеваний не должно заслонять и важной роли в возникновении этих расстройств различных вредных факторов, действующих на человека в быту и на работе [Baldessarini, 1977].
Большинство психозов («сумасшествие» или «безумие») делятся на два типа: шизофрению и маниакально-депрессивный психоз (МДП). Шизофрения характеризуется нарушениями мышления, снижением эмоциональности и нередко слуховыми и зрительными галлюцинациями. Во время делирия больной впадает в буйство. При МДП сохраняются память и ориентация, но сильно страдают эмоциональная сфера, мышление и поведение. Это заболевание может быть монополярным (т. е. только депрессивным) или биполярным (с чередованием двух типов).
12.9.1. Нейролептики
Хотя эти препараты используют в качестве средств первой помощи при маниакальных приступах ( МДП), основной областью их применения является лечение шизофрении, считавшейся раньше наименее поддающимся лечению видом умопомешательства. До 1952 г. две трети госпитализированных больных шизофренией проводили в больницах более двух лет и лишь менее 10% возвращались к нормальной жизни. Это положение резко изменилось после того, как Delay, Deniker, Harl (1952) ввели в клиническую практику производное фено-тиазина—аминазин (12.110). С его помощью можно купировать галлюцинации у больных, в связи с чем отпадает необходимость ограничения их самостоятельности. Это привело к резкому изменению атмосферы в психиатрических клиниках, так как стало возможным занимать больных разными несложными работами, например в саду. Но все-таки излечение не было полным, так как больные должны были постоянно принимать препарат и во многих случаях не могли вернуться к полноценной жизни.
Хотя аминазин обладает сильным успокаивающим действием, в отличие от депрессантов общего действия (гл. 15) при
260" его применении сознание остается ясным. Молекула аминазина неоднократно модифицировалась, в частности и для увеличения продолжительности его действия. Так, при инъекции 25 мг флуфеназина энантата, растворенного в масле, эффект продолжается от 2 до 3 нед. Флуфеназин 10-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пи-перазин-1-ил] пропил}-2-трифторметилфенотиазин является производным аминазина 10- (3-диметиламинопропил) -2-хлор-фенотиазин (12.110).
Nio і
Аминазин (12.110)
CH-(CH2)2-NMe2
Хлорпротиксен (12.111)
О
(CHj)8 N
Галоперидол (12.112) S
MeS
Me
I
N
N
CH2CH2
Тиоридазин
(12.113)
Такое нейролептическое (раньше называвшееся «транквилизирующим») действие позднее было найдено и у других классов химических соединений, особенно у тиоксантенов, например хлорпротиксен (12.111), и бутирофенонов, например галоперидол (12.112). Вначале из всех трех классов препаратов в наименьших дозах применяли производные бутирофенона, однако сейчас известны высокоактивные препараты и в двух классах: этаперазин, трифтазин, фторфеназин и тиотиксен. (Уменьшению дозы способствует замена легко метаболизирую-щей диметиламиногруппы пиперазином.)
В экспериментах на мозге мышей [Carlsson, Lundqvist, 1963; Seeman, 1977] и при обследованиях больных шизофренией [Horn, Snyder, 1971] было показано, что механизм действия нейролептиков заключается в блокаде дофаминовых рецепторов мозга. Дополнительные доказательства были получены с помощью флупентиксола, сходного по строению с хлорпротиксе-ном (12.111). Наличие двойной связи в положении 9 делает
261" возможным существование двух геометрических изомеров, из которых клинической эффективностью обладает лишь цис-изомер. Было показано, что in vitro дофаминовые рецепторы мозга тоже блокирует только цис-изомер [Crow, Johnstone, 1977]. Болезнь Паркинсона вызвана недостатком в мозге дофамина (о ее лечении см. разд. 3.6.5). При шизофрении, наоборот, нарушение деятельности мозга вызвано накоплением дофамина в переднем мозге, а возможно, и в других структурах. Поэтому неудивительно, что одним из побочных эффектов при лечении шизофрении нейролептиками является легкая форма паркинсонизма. Экстрапирамидные симптомы, включающие тремор и ригидность, исчезают при уменьшении дозы и назначении ан-тихолинергических препаратов, например, циклодола (7.24). При длительном применении нейролептиков примерно у 20% больных возникает «запоздалая дискинезия», часто проявляющаяся в непроизвольных повторяющихся подергиваниях лицевых мышц, учащающихся с возрастом. Это побочное действие реже проявляется при применении препаратов, используемых в малых дозах (см. выше); из них одними из лучших являются: из производных фенотиазина — тиоридазин (12.113), а из производных бутирофенона — тимиперон, проходящий в настоящее время клинические испытания. Некоторые надежды внушает и находящийся на клинических испытаниях сульпирид, 5 - аминосульфонил-2-метокси - N - [ (1-этилпирролидин-2-ил) метил] бензамид (12.62), по химическому строению сильно отличающийся от большинства нейролептиков [Bratfos, Haug, 1979].
