Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Б. Химическое действие антидотов, содержащих SH-группы. Связь атомов As—S так легко разрывается под действием мер-каптосоединений, так как атом мышьяка в отличие от атомов азота, углерода и кислорода имеет вакантную d-орбиталь, на которую может переходить неподеленная пара электронов от атома серы цистеина. Это приводит к образованию переходного комплекса более высокой валентности, где три атома серы связаны с одним атомом мышьяка (два атома принадлежат рецепторному белку, а третий — цистеину). Такой переходный комплекс нестабилен и вероятность разрыва всех связей As—S одинакова, следовательно, в одном случае из трех вновь образованная связь сохранится. Если цистеин находится в избытке, то количество мышьяксодержащего препарата, связанного с рецептором, в соответствии с законом действия масс окажется незначительным. Аналогичная ситуация создается при гидролизе тетрахлорида кремния, быстро разрушающегося под действием воды, что объясняется наличием свободной d-орбитали у атома кремния. У атома углерода вакантной d-орбитали нет и в противоположность тетрахлориду кремния четыреххлористый углерод представляет собой очень устойчивое соединение.
В некоторых соединениях существуют еще более прочные связи As—S. Люизит (ClCH = CH—AsCl2)—самое сильное боевое отравляющее вещество нарывного действия из всех соедине-
269" /
Таблица 13.1. Действие препаратов мышьяка на бактерии (Предельные разбавления, при которых еще наблюдается полное ингибирование роста в течение 48 ч при 37 °С). Среда: бульон с пептоном, содержащий 10% сыворотки, р H 7,2 [Albert, Falko, Rubbo, 1944}
Соединения Микрооргани jiil ы
Cl. welch і і Strept. haem. А. Staph, aureus E. coli Proteus
Ацетарсол (З-ацетамидо-4-
гидроксифениларсеновая
кислота) (13.2) * * * * *
Оксофенарсин (З-амино-4-
гидроксифениларсено- 1:160 000
ксид) (6.4) 1 :80 000 1 :160 000 1:10 000 1:10 000
Неоарсфенамин (З-амино-4-
гидроксиарсенобензол-N-
метиленсульфоксилат) 1:10 000 1:10 000 1:10 000 * *
Оксофенарсин в бульоне,
содержащем 0,1% тио-
гликолята 1:5000 1:10 000 * * *
Хлористая ртуть (конт-
роль) 1:40 000 1:160 000 1 :40 000 1:80 000 1:80 000
* — отсутствие ингибирующей активности даже при концентрации 1 : 5000.
ний мышьяка, вызывает в организме человека необратимые повреждения, не снимающиеся ни одним монотиолом. Установлено, что поражающее действие люизита на кожу и быстро развивающееся токсическое действие обусловлены его способностью блокировать SH-группы пируватоксидазы [Peters, 1963]. Поражения," вызванные люизитом, можно полностью снять с помощью дитиольных соединений, у которых SH-группы расположены в непосредственной близости друг от друга [Peters, Stocken, Thompson, 1945], т. е. даже очень прочная связь мышьяка с SH-группами может быть разрушена с помощью высокоактивного антидота. Преимущество дитиолов состоит в том, что если в молекуле временно разрывается одна из связей, например под действием теплоты, то другая сохраняется. Лучший антидот из ряда дитиолов 2,3-димеркаптопропанол (11.23) (уни-тиол) служит прекрасным противоядием при отравлениях мышьяком (разд. 11.6).
В. Препараты мышьяка, обладающие антибактериальной активностью. До 1944 г. считалось, что препараты мышьяка не действуют на обычные патогенные бактерии. Это неверное представление возникло из-за того, что в биологических тестах использовали соединения мышьяка с несоответствующей степенью окисления. Проверка соединений, содержащих мышьяк нужной степени окисления, позволила установить, что они проявляют выраженную антибактериальную активность [Albert, Falk, Rubbo, 1944]. Данные, приведенные в табл. 13.1, свидетельствуют о том, что бактериостатической активностью обла-
270" \
дают производные арсеноксидов. Микроорганизмы способны в незначительной степени превращать производные арсенобензола (но не соединения пятивалентного мышьяка) в соответствующие арсеноксиды, но к производным пятивалентного мышьяка это не относится. Показано также, что антибактериальная активность арсеноксидов подавляется тиогликолятом натрия.
Г. Препараты мышьяка в медицине. Вскоре после создания Эрлихом в 1910 г. арсфенамина применение препаратов мышьяка достигло максимума. Создание этого лекарственного средства явилось большим достижением химиотерапии не только потому, что было найдено средство для лечения сифилиса, ранее считавшегося неизлечимым. Арсфенамин был практически первым лекарственным средством для лечения бактериальных инфекций и оставался единственным вплоть до 1935 г., когда Домагк открыл сульфаниламиды. Однако гораздо важнее то, что это дало основание Эрлиху говорить о химической природе взаимодействия лекарственного вещества с рецептором. Правда, он основывался лишь на одном факте — образовании связи между атомами серы и мышьяка, и в течение многих лет эта общепринятая в настоящее время концепция опиралась только на этот единственный пример.
После того как в 1943 г. для лечения сифилиса стали применять пенициллин, препараты мышьяка использовали все реже, и в настоящее время их применяют только для лечения африканского трипаносомоза, при котором поражается мозг. Для лечения этого заболевания наиболее эффективен меларсопрол (13.3), «замаскированный арсеноксид», в отличие от обычных трипаноцидных лекарственных средств легко проникающий в ЦНС [Friedheim, 1951]. В молекуле этого лекарственного препарата соединены структуры арсеноксида и 1,2-димеркаптоэта-на; он легко проходит через ГЭБ и проникает в мозг, где расщепляется с образованием арсеноксида. Меларсопрол оказывает быстрое лечебное действие и не обладает опасным токсическим действием на глаза, что отличает его от применявшегося ранее трипарсамида (6.7).
