Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Устойчивые к кислому гидролизу и легко инактивируемые ?-лактамазой амоксициллин (13.9, а) и ампициллин (13.9,6) подобно пенициллину прекрасно всасываются при пероральном введении, особенно ампициллин. Введение основной группы в молекулу обеспечивает ряду амоксициллинов широкий спектр активности, и они значительно превосходят традиционные бензилпенициллин и пенициллин V, действуя на многие виды грам-отрицательных микроорганизмов. Однако в связи с отрицательным побочным действием на флору кишечника в некоторых случаях (когда заражение вызвано не грамотрицательными бактериями) их применять не следует.
/X
X—fV-CH(NH2)CO- ( /—т-Й—СО—
N*
у (f ^Me
а) Амоксициллин (X=HO-) в) Оксациллин (X = Y = H)
б) Ампициллин (X-=H-) б) Клоксациллин (Х = Н; Y = CI)
в) Диклоксациллин (X = Y=CI)
Включены в качестве заместителя Включены в качестве заместителя (R—) в (13.4, a) (R—) в (13.4, а)
(13.9) (13.10)
В противоположность этому ряду пенициллинов группа ме-тациллина обладает узким спектром действия и эффективна
276" при инфёкциях, вызванных Staphylococcus aureus, содержащих р-лактамайу и, следовательно, устойчивых к действию бензилпе-нициллина. Необходимость в таких антибиотиках связана с появлением в больницах резистентных микроорганизмов, являю-
—CH-СО— ,-CH-СО—
U
CO2H 1V /> CO2
Карбенициллин Тикарциллин
(13.11) (13.12)
EtN' 'N-CO-NH-CH(Ph)-CO-
/ \ О О
Пиперациллин
(13.13)
Включены в качестве заместителя (R—) в (13.4, а)
щихся причиной контагиозных нозокомиальных инфекционных заболеваний. Первый представитель этого ряда метициллин, 6-(2,6-диметоксибензамидо) пенициллановая кислота, легко гид-ролизуется в желудке. Поэтому его заменили оксациллины (13.10), проявившие высокую эффективность при пероральном введении. Наиболее сильным и эффективным антибиотиком из группы оксациллинов является диклоксациллин (13.10,в), однако по действию на нерезистентные виды стафилококков даже он не может сравниться с бензпенициллином. Низкая всасываемость нафциллина, еще одного представителя этой группы, ограничивает его применение.
Существуют типы Staphylococcus aureus, резистентность которых обусловлена иными факторами, возможно, изменениями в составе клеточной стенки. Эти линии стафилококков, часто встречающиеся в больницах, устойчивы также и к действию це-фалоспоринов, эритромицина, аминогликозидов и тетрациклинов. Эффективен против них лишь довольно неизбирательный антибиотик ванкомицин (разд. 13.2), но обычно можно применять и такие синтетические противобактериальные препараты, как нитрофурантоин и триметоприм.
Методами рентгеноструктурного анализа, ЯМР- и ИК.-спект-роскопии установлено [Blanpain et al., 1980], что устойчивость антибиотиков группы метициллина к биодеградации связана в первую очередь с ригидностью боковой цепи, обусловленной силами ван-дер-ваальсовых взаимодействий, и не дающей возможности сближения ?-лактамного цикла лекарственного вещества и активного центра фермента. В молекулах оксациллинов существует дополнительное сопряжение между амидным, изоксазольным и фенильным заместителями.
277" /
Антибиотики группы карбенициллина чрезвычайно эффективны против грамотрицательных микроорганизмов, включая нечувствительные к действию антибиотиков группы амоксицилли-на, а именно Pseudomonas, Enterobacter, Proteus и Klebsiella, широко распространенные относительно безвредные микроорганизмы, опасные для больных, чья иммунная система частично подавлена (например, после прививок). Препараты группы карбенициллина не активны при пероральном применении, легко разрушаются ?-лактамазой и не действуют на некоторые распространенные грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus.
Однако для больных они зачастую спасительны. Этерифика-цией карбоксильной группы карбенициллина (13.11) получают лекарственные вещества, эффективные при пероральном применении. Наиболее активные представители этой группы антибиотиков— тикарциллин (13.12) и пиперациллин (13.13).
Таким образом, создание полусинтетических антибиотиков значительно расширило область терапевтического применения пенициллинов, ограниченное, однако, их высокой стоимостью. Для уменьшения выведения пенициллинов через почки препараты группы амоксициллина назначают перорально вместе с про-бенецидом (3.16).
В структуре молекул всех применяющихся в клинике пенициллинов рядом с ацильной группой в положении 7 находится ароматический цикл. Наличие аналогичного фрагмента в цефа-лоспоринах позволяет предположить существование плоского участка в структуре рецептора, с которым они взаимодействуют.
В последнее время практикуется совместное применение пенициллина с клавулановой кислотой (13.14), выделенной из Streptomyces clavuligerus. В структуру этого соединения, обладающего слабой противобактериальной активностью, входит ?-лактамный цикл, что обусловливает ее способность сильно ингибировать ?-лактамазу. Совместное введение ампициллина или амоксициллина и клавулановой кислоты дает ярко выраженный синергический эффект.
