Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 109

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 103 104 105 106 107 108 < 109 > 110 111 112 113 114 115 .. 191 >> Следующая


Изучение физиологической значимости опиатного рецептора затруднялось отсутствием в арсенале исследователей его эндо-

255"

HO-

N-CH2CH=CH2

Налоксон (12.105) генного агониста. "Hughes (1975) экстрагировал из мозга пен-тапептид (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), названный мет-эндоке-«фалином, и небольшое количество его менее активного аналога, лей-энкефалина. Оба энкефалина воспроизводят спазмолитический эффект морфина в гладкомышечных препаратах кишечника морской свинки и семявыносящего протока мыши и ингиби-руют стереоспецифическое связывание опиатного рецептора с [3Н]-налоксоном (12.105) в гомогенатах мозга. Однако при введении через канюлю энкефалинов в мозг мышей (энкефали-ны не проходят через ГЭБ и за 10 мин гидролизуются ферментами мозга) анальгетический эффект более активного мет-эн-тсефалина в 20 раз слабее, чем у морфина. Повторные инъекции опиатов вызывают развитие толерантности; при этом возникает и перекрестная толерантность к морфину [Hughes et al., 1975].

С помощью структурных аналогов энкефалинов установлено, что проявление их активности связано с наличием ОН- и NH-групп остатка тирозина и липофильной части остатка фе-нилаланина, которую можно заменить и другими липофильными группами [Gorin et al., 1980]. Швейцарские исследователи, поэтапно изменяя структуру мет-энкефалина, синтезировали •соединение «FK 33-824» при введении в желудочки мозга лабораторных животных в 1000 раз более активное, чем морфин [Roerner et al., 1977], но вызывающее анафилаксию у человека. Затем группа французских ученых синтезировала тиорфан [0,Ь-3-меркапто-2-бензилпропанолглицин (12.106)], дипептид, ¦ингибирующий энкефалиназу (этот фермент гидролизует связь между GIy и Phe) и повышающий вследствие этого уровень эндогенных энкефалинов [Roques et al., 1980]. Предположение, что некоторые анальгетики влияют не на рецепторы энкефалинов, а на энкефалиназу, подкрепляется данными о блокирова-«ии налоксоном действия тиорфана.

Другой ряд эндогенных анальгетических полипептидов образуется при гидролизе липотропина в мозге [Guillemin, 1978]. !Наиболее активный из них ?-эндорфин содержит аминокислотную последовательность 61—91 молекулы липотропина. У крыс •он в 2 раза активнее морфина и вызывает более длительную аналгезию, очень быстро уменьшаемую налоксоном (12.105). Аминокислотная последовательность 61—65 в молекуле ?-эн-дорфина повторяет последовательность мет-энкефалина, однако известно, что в организме энкефалины из эндорфинов не синтезируются.

Из гипофиза был выделен гептадекапептид динорфин—в 200 раз более активный анальгетик, чем морфин [Goldstein -et al., 1981]. Роль динорфинов, эндорфинов и энкефалинов в модуляции боли освещена в обзоре Terenius (1982). В настоящее время наметилась тенденция рассматривать энкефалины в качестве нейромедиаторов, а ?-эндорфин—как гормон, подавляющий высвобождение других нейромедиаторов. Следует от-

256" метить, что в организме человека анальгетики начинают выделяться только при возникновении боли.

У млекопитающих различают несколько типов опиатных рецепторов. Их классификация построена главным образом на данных фармакологического анализа поведенческих эффектов опиатов; она может быть принята, по крайней мере, до установления структуры рецепторов. Вполне возможно, что в действительности типов рецепторов значительно меньше, так как разные типы могут представлять собой конформеры [Lord et al., 1977; Iwamoti, Martin, 1981].

Наиболее важны мю-рецепторы, через которые опосредуется анальгетическое действие морфина. Эндогенные энкефали-Hbi значительно в большей степени связываются с дельта-, а не мю-рецепторами. Тем не менее при замещении трех аминокислот в молекуле эндогенного энкефалина был синтезирован высокоактивный лиганд мю-рецепторов D-Ala2, Phe4, С1у-ол5-метэнкефалин. Ранее мю-рецепторы были идентифицированы с помощью меченного тритием дигидроморфина. Налоксон-—антагонист мю-рецепторов, а также сигма- и каппа-рецепторов. Пентазоцин, используемый в клинике в качестве анальгетика,— антагонист мю-рецепторов, но агонист каппа- и сигма-рецепторов. Спинальная анестезия и седативный эффект морфина обусловлены его связыванием с каппа-рецепторами.

Активация налорфином и пентазоцином сигма-рецепторов усиливает дыхание и вызывает галлюцинации. Специфическим агонистом данного типа рецепторов является N-аллилнормета-зоцин, однако их специфический антагонист неизвестен.

Дельта-рецептор, очевидно, расположен в непосредственной близости от мю-рецептора [Smith, Lee, Loh, 1983]. Бета-эндор-фин в равной степени связывается с мю- и дельта-рецепторами, а энкефалины — в основном с дельта-рецепторами [Chang et al., 1981; Snyder, 1980], в большей степени опосредующими спазмолитические эффекты энкефалинов, а не их анальгетическую активность. Эторфин и D-Pen2, DL-Peп5-энкeфaлин (где Pen — диметилцистеин)—специфические агонисты (последний используется и как специфическая метка для рецептора), а М,Ы-диаллил-Туг-01у-01у- (CH2S) -Phe-Leu (ОН) — специфический антагонист дельта-рецепторов [Shaw et al., 1982]. Для сравнительного анализа влияния опиатов на эти типы опиатных рецепторов целесообразно использовать препараты семявыво-дящего протока мышей (более сильная дельта- и слабая мю-активность) и тонкого кишечника морской свинки [Chang et al., 1981].
Предыдущая << 1 .. 103 104 105 106 107 108 < 109 > 110 111 112 113 114 115 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed