Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Д. Препараты сурьмы. Предполагают, что в основе биологического действия препаратов сурьмы лежит взаимодействие с жизненно важными SH-группами. (Реакционноспособным является трехвалентное состояние, до которого сурьма может восстанавливаться в организме.) Однако твердых доказательств этой гипотезы пока нет. Установлено, что взаимодействие препаратов трехвалетной сурьмы с фосфофруктокиназой шистосом
H м
H2N^
Меларсопрол
(13.3)
271" не блокируется меркаптоэтанолом [Mansour, Beudmg, 1954] , но действие более сильного реагента унитиола не исследовалось. О влиянии препаратов сурьмы на метаболизм углеводов см. табл. 4.6 (разд. 4.4, том 1), о лечении ими лейшманиоза и ши-стосомоза — разд. 6.3.3 и 6.3.5 соответственно. /
Г. Препараты ртути. Противобактериальнр4 действие таких соединений ртути, как хлористая ртуть (Сулема) и нитрат фенилртути, обусловлено их способностью связываться с жизненно важными SH-группами бактерий [Fildes, 1940]. Однако действие этих препаратов обращается тиолами типа тиоглико-левой кислоты и даже сероводородом [Chick, 1908].
В течение долгих лет соединения ртути служили наиболее сильнодействующими диуретиками, но после создания в 1958 г. хлортиазида, а вслед за ним целого ряда «чисто органических» диуретиков, гораздо менее токсичных, чем препараты ртути, последние более не применяют в медицине. Все органические препараты ртути, обладающие мочегонным действием, расщепляются под действием кислой среды в почках с образованием небольшого количества ионов ртути. Эти ионы блокируют основные меркаптогруппы ферментов почек, ответственных за резорбцию хлористого натрия.
13.1. Пенициллины
Бактерии резко отличаются от всех живых организмов необычным химическим составом клеточных стенок (разд. 5.3). Самый характерный компонент бактериальной стенки ацетил-мурамовая кислота (5.9) связана с полипептидами типа (5.10). Пенициллин действует на бактерии, блокируя включение ацетилмурамовых пептидов в строящиеся клеточные стенки [Rogers, Mandelstam, 1962]. Для подавления этого синтеза у бактерий требуются концентрации лекарственных веществ, в 2—3 раза меньшие, чем для ингибирования роста этих же бактерий, причем как грамотрицательных, так и грамположитель-ных.
UM g
RCO-HN-HC-^ 4 /Ме
CO2H HN—< Ме
CO9H
H CO2H 2
а) 6-Аминопенициллановая нислота (R=H) Леиицилл овые кислоты
б)Бензилпенициллин (R=CeHsCHjCO-) (13.5) (13.4)
Для бактерий характерно необычайно высокое внутреннее давление. Пенициллин поражает бактерии в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, которые не выдерживают высокого давления и разрываются. Однако разрыва клеточных стенок бактерий не происходит, если их поместить в среду с высоким осмотическим давлением (например, в 0,3 M раствор сахаро-
272" \
зы). Механизм лизиса бактерий детально изучен на Е.соН [Lederberg^ 1957] и подтвержден на других микроорганизмах. Разрушению\ клеточных стенок бактерий под действием пенициллина поможет, по-видимому, и фермент мукопептидаза, имеющийся почти у всех видов бактерий. Если биосинтез этого фермента подавлен левомицетином, эффективность пенициллина оказывается заметно сниженной [Rogers, 1967].
Циклосерин (5.11) (разд. 9.4.3), ванкомицин и бацитрацин, а также многие другие химические соединения, структурно близкие пенициллину и вмешивающиеся в процессы синтеза компонентов клеточных оболочек, рассматриваются в разд. 13.2.
Целый ряд пенициллинов можно выделить из культуральной среды, в которой выращивается активный штамм Penicillum notatum (разд. 6.3.1). Все они имеют общую структуру (13.4, а) и отличаются только строением боковой цепи. Наиболее распространенный из пенициллинов — «бензилпенициллин», под названием пенициллин подразумевают обычно именно его (5.13; 13.4,6). По стерическому строению пенициллин (3S), (5R), (6R) — изомер [Pitt, 1952; McGregor, 1974].
Первые работы с пенициллином были осложнены легкостью его гидролиза под действием щелочей, двухвалентных ионов меди или ?-лактамазы (обычно называемой пенициллазой) с образованием пеницилловой (13.5), пенициллановой кислот и пеницилламина (11.26). Биосинтез пенициллина в природе осуществляется конденсацией 6-пеницилламина, D-валина и фенилуксусной кислоты. Благодаря наличию в молекуле четырехчленного лактамного кольца пенициллин представляет собой активный ацилирующий агент специфического действия. Лактамный цикл легко размыкается по связи C7-—Ni [Johnstone, Woodward, Robinson, 1949]. По данным рентгеноструктурного анализа установлено, что два цикла в молекуле пенициллина расположены почти под прямым углом друг к другу. Тем не менее в настоящее время известно, что напряженность скелета и отсутствие сопряжения в молекулах пенициллина и цефало-спорина ранее переоценивались [Proctor, Gensmamtel, Page, 1982].
Изучение инактивации бензилпенициллина показало, что он преимущественно ацилирует ?-аминомеркаптаны, в меньшей степени другие амины и не ацилирует совсем другие меркаптаны. На формуле (13.6) представлен продукт ацилирования ?-меркаптоэтиламина по аминогруппе. Роль меркаптогруппы, по-видимому, состоит в образовании водородной связи с атомом кислорода лактамного кольца и соответственным увеличением поляризации C=O связи в пенициллине.
