Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Явление резистентности широко распространено, но не универсально. Возможность возникновения резистентности, представляющей собой определенную опасность в некоторых случаях (например, возникновение резистентности насекомых к действию большинства известных инсектицидов или резистентность стафилококков к большинству применявшихся ранее антибиотиков) реальна, но не безгранична. Так, методом реплик было показано, что устойчивость Е. coli к левомицетину может возрасти лишь в три раза, что представляет, по-видимому, предел возможностей естественного отбора [Cavalli-Sforza, Lederberg, 1956].
Существуют четыре основных типа резистентности, возникающей в результате естественного отбора или переноса генов.
6.5.1. Резистентность первого типа: изоляция от лекарственного вещества
Исторически этот тип резистентности был открыт первым. Yorke и сотр. обнаружили, что трипаносомы приобретают устойчивость к действию органических соединений мышьяка в результате таких изменений плазматической мембраны, после которых она становится непроницаемой для лекарственного вещества [Yorke et al., 1931]. Аналогично возникает устойчивость Staphylococcus aureus к действию тетрациклина (разд. 3.0). Так организм защищается от действия лекарственного вещества, хотя рибосомы — органеллы, на которые непосредственно действует препарат, сохраняют к нему чувствительность [Sompolinsky et al., 1970].
Таким же образом культивируемые лимфобласты лимфолей-коза мышей приобретают устойчивость к действию метотрекса-та за счет уменьшения транспорта препарата через изменив-
294" шуюся плазматическую мембрану [Hill et al., 1979]. Известно, что продолжительность жизни лейкозных клеток мышей в суспензиях обратно пропорциональна скорости захвата метотрекса-та (4.7), однако эта скорость начинает уменьшаться вскоре после появления препарата в среде [Kessel et al., 1965]. При лейкозах человека этого эффекта не наблюдается.
Haest и сотр. (1972) предположили, что физической основой резистентности первого типа является способность клеточной мембраны к регуляции общего заряда поверхности мембраны изменением соотношения в ней фосфатидилглицерина (анион) и лизилфосфатидилглицерина (катион). Лекарственные вещества, катионы и анионы, отталкиваются от мембраны под действием сил кулоновского взаимодействия. В некоторых случаях резистентность первого типа может возникнуть в результате естественного отбора уже имеющейся генетической информации или переноса генов.
6.5.2. Резистентность второго типа: увеличение синтеза ферментов, амплификация ДНК
Чаще всего резистентные организмы возникают в результате замещения чувствительных клонов другими, характеризующимися повышенным уровнем синтеза ферментов (либо фермен-тов-рецепторов лекарственного вещества, либо ферментов, разрушающих это вещество).
А. Увеличение синтеза ферментов, разрушающих лекарственные вещества. По этому механизму возникают устойчивые к пенициллину Staphylococcus aureus в больницах (в результате отбора мутантов или захвата соответствующей плазмиды). Резистентные линии стафилококков, полученные от больных, синтезируют фермент ?-лактамазу («пенициллазу»), гидролизующую пенициллин до биологически неактивной пеницилловой кислоты (разд. 13.1). Стафилококки, продуцирующие пенициллазу, сами чрезвычайно чувствительны к действию пенициллина, и при небольшом числе микробных клеток (при малом иноку-луме) для подавления их роста достаточны сравнительно малые дозы антибиотика. Конечный эффект зависит от различия скоростей уничтожения пенициллином бактерий и образования фермента стафилококками [Knox, 1962]. Фактически сам пенициллин может индуцировать у некоторых штаммов Staphylococcus aureus синтез пенициллазы, однако при этом не возникает устойчивой резистентности. При удалении пенициллина из среды бактерии быстро прекращают синтез фермента и теряют резистентность. Наиболее подробно индукция синтеза пени-циллиназы исследована на Bacillus cereus [Pollock, Perret, 1951].
Известно, что в больницах более 90% персонала является носителями устойчивых к пенициллину и содержащих пенициллазу штаммов Staph, aureus. Вне клиник с этим явлением мож-
295" но столкнуться лишь в редких случаях. Такое избирательное развитие резистентных штаммов объясняется тем, что ничтожные количества пенициллина, постоянно вдыхаемые больничным персоналом, уничтожают чувствительные к нему штаммы, в результате чего в слизистой носа создаются идеальные условия для роста резистентных штаммов [Gould, 1957].
Резистентность к действию лекарственных веществ иногда вызывается увеличением синтеза ферментов, разрушающих эти вещества. Так, эффективность лечения острого лейкоза цитозин-арабинозидозом (4.13) падает по мере возрастания числа злокачественных клеток с повышенным содержанием цитозиндеа-миназы [Steuart, Burke, 1971]. А клетки острого лимфоцитар-ного лейкоза человека и мышиной саркомы 180/TG с повышением уровня содержания щелочной фосфатазы, разрушающей биологически активный нуклеотид, продукт превращения 6-мер-каптопурина, приобретают устойчивость к действию последнего [Rosman et al., 1974].
