Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Вслед за открытием Franke и RoehIe Эрлих обнаружил три различных типа резистентности у трипаносом. Паразиты, которые приобретали устойчивость к действию трипанового красного (6.1), становились устойчивыми ко всем азокрасителям. Другие штаммы, устойчивые к действию атоксила (пара-аминофени-ларсеновой кислоты) (6.2), обнаруживали резистентность к действию всех фениларсеновых кислот. Третьи, устойчивые к действию парафуксина (10.5), оказались резистентными ко всем остальным производным трифенилметана. Однако штаммы трипаносом, устойчивые к препарату одного из этих классов соединений, оказывались чувствительными к препаратам других классов, если резистентность к ним не вырабатывали специально.
Позднее П. Эрлих обнаружил две группы производных мышьяка, между которыми не наблюдалось перекрестной резистентности. К первой группе относятся соединения типа (6.4) с гидрофильными заместителями —ОН—CONH2 или —SO2NH2, введенные в молекулу вместо или в дополнение к группе —'NH2, и не диссоциирующими при pH 7. Почти все препараты мышьяка с высоким терапевтическим индексом относятся к этой группе, к ней же относится и производное акридина — трипафлавин (6.5); резистентные к его действию штаммы трипаносом устойчивы и к действию препаратов мышьяка типа (6.4). Вторая группа препаратов мышьяка, вызывающая резистентность, не содержит гидрофильных заместителей.
В препаратах этой группы исходная степень окисления мышьяка не имеет значения для биологического действия, так как токсическое действие возникает лишь после биологического окисления мышьяка до арсеноксида (—As = O), если он входит в молекулу органического соединения, или до мышьяковистой кислоты (НО—As=O) (разд. 13.0). Эти данные в совокупности с отсутствием фактов возникновения резистентности к мышьяковистой кислоте указывают на то, что за захват паразитом лекарственного вещества ответственна часть молекулы, не со-
292" держащая мышьяка и не проникающая в устойчивые штаммы. Трипаносомы, чувствительные к действию препаратов мышьяка, способны накапливать их в концентрациях, в 500 раз превышающих таковые в окружающей среде [Eagle, 1945].
В настоящее время четко различают природную и приобретенную резистентность. Так, возбудители туберкулеза, Mycobacterium, обладают природной устойчивостью к пенициллину, а многие штаммы Staphylococcus aureus, чувствительные к действию пенициллина, легко приобретают резистентность к нему, в то время как Streptococci не обладают природной резистентностью к пенициллину и не приобретают ее. Возбудители сифилиса спирохеты не приобретают резистентности ни к препаратам мышьяка, ни к пенициллину.
Резистентность может возникнуть в результате естественного отбора как следствие размножения устойчивых штаммов после уничтожения чувствительных штаммов лекарственными веществами. Применение мутагенов в качестве лекарственных веществ или пестицидов запрещено, поэтому резистентность крайне редко возникает в результате мутации, вызванной лекарственным веществом. Но перенос генов, происходящий при спаривании насекомых, конъюгации грамотрицательных бактерий и трансформации пневмококков, может приводить к возникновению резистентности.
Еще одной причиной развития резистентности является амплификация генов. Это было продемонстрировано на примере тли, женские особи которой могут давать потомство без оплодотворения самцами. При этом происходит удвоение генетического материала, содержащегося в родительском организме. Если на таких насекомых подействовать возрастающей концентрацией паратиона (13.24), то пятнадцатое поколение оказывается в 15 раз менее чувствительным к его действию. Устойчивость возникает потому, что в результате активации соответствующих генов увеличивается количество фермента, гидролизую-щего паратион.
Чаще всего лекарственная резистентность развивается при отборе естественных мутантов. Обычно штаммы, обладающие врожденной устойчивостью, составляют ничтожную часть исходной культуры: так, из 10 млн бактерий к действию данного вещества может быть резистентна лишь одна, но к действию двух различных веществ устойчива лишь одна бактерия из 10!4, а трех — одна из IO21. Поэтому для предотвращения возможного возникновения резистентности вредных клеток оптимальным является одновременное применение нескольких лекарственных веществ. Применение же одного лекарственного вещества способствует размножению клеток, устойчивых к его действию (см. разд. 11.9, туберкулез).
Остроумный метод получения реплик позволяет наглядно показать, что клетки, устойчивые к стрептомицину, возникают и в его отсутствие [Lederberg, Lederberg, 1952]. Бактерии (Е. со-
293" Ii) выращивали в чашках с агаром и затем переносили с помощью бархатного штампа в другие чашки, в одну из которых был добавлен стрептомицин. После инкубирования в чашке со стрептомицином определяли положение колоний, устойчивых к антибиотику, и отбирали соответствующие колонии из других чашек. Эту операцию повторяли несколько раз и в результате получали чашки, целиком заполненные микроорганизмами, устойчивыми к стрептомицину, которые никогда не были в контакте с ним. С помощью замораживания бактериологи могут десятилетиями сохранять различные виды и штаммы микроорганизмов. Оказалось, что многие бактериальные штаммы, замороженные еще до открытия антибиотиков, резистентны к их действию, что служит еще одним доказательством существования в природе резистентных видов. Объяснить это можно следующим образом: токсический агент вмешивается в одну из метаболических реакций микроорганизма, а устойчивые штаммы могут использовать альтернативный путь, не имеющий преимуществ в других условиях.
