Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Б. Болезни, вызываемые жгутиковыми. После 1935 г. в химиотерапии этих заболеваний достигнуты большие успехи. Из целой серии ароматических диамидинов лучшим препаратом для профилактики и лечения трипаносомоза является пентами-дин (10.27), хотя и сурамин все еще продолжают применять. Диамидины были синтезированы Ewins и сотр. в конце 30-х годов, но в литературе описаны лишь в 1942 г. Биологические испытания этих соединений провели King, Lourie, Yorke (1938) и Adler, Tchernomoretz (1942). Из ряда диамидинов для лечения трипаносомоза находит применение диминазен (10.28). В далеко зашедших случаях, когда возбудитель проникает в мозг, раньше использовали трипарсамид (6.7), в настоящее время его заменил более избирательный французский препарат меларсопрол (13.3), имеющий, однако, некоторые серьезные побочные эффекты [Friedheim, 1949].
В последнее время внимание исследователей сконцентрировано на создании препаратов, вмешивающихся в необычные биохимические процессы Trypanosoma brucei, различные под-
18*
259? виды которой вызывают трипаносомоз у людей и сельскохозяйственных животных. В организме этих паразитов глюкоза анаэробным путем превращается в глицерин и пируват при участии специфического фермента ос-глицерофосфатдегидрогеназы, коферментом которого служит спермидин. Этот фермент превращает образующийся при гликолизе NADH в NAD+. Механизм лечебного действия нового лекарственного препарата 2-дифтор-метилорнитина (ДФМО) (3.51) при заражении Т. brucei мышей заключается в ингибировании орнитиндекарбоксилазы, синтезирующей из орнитина предшественник спермидина — путрес-цин [Bacchi, 1981]. Этот препарат — типичный представитель ФАНИ (разд. 9.7.2). Даже в больших дозах он нетоксичен для человека, но период его полураспада в организме человека очень короток.
Ни один из вышеперечисленных лекарственных препаратов не эффективен при южно-американской форме трипаносомоза — болезни Шагаса. Однако при лечении острой и хронической форм этой болезни успешно применяют производное нит-рофурана — нифуртимокс (6.20) [Bock et al., 1972]. Обычно выздоровление наступает быстро, если органические поражения не зашли слишком далеко.
O2N
Нифуртимокс (6.20)
SO2
CH2OH CHOH CHO4 ОН
I 4O
CHO-Sb-
I /
CHO
CO2-Na +
Стибоглюнонат натрия (6.21)
-N02
N^v^-N—CH2CH2-OH Me
Метронидазол (6.22)
Излечение трипаносомоза у скота (лошадей, крупного рогатого скота, верблюдов) часто достигается уже после однократного введения какой-либо из солей аминофенантридиния [Browning et al., 1938; Carmichael, Bell, 1944]. Впервые препараты этого типа синтезировал Walls (1951). Лучшим из фенантри-диновых трипаноцидов является гомидиум (10.23), известный под торговым названием «этидиум». В качестве профилактического средства используется хинапирамин [Wilson, 1949]. О трипаносомозе см. разд. 1.1 и 10.3.5.
Лейшманиоз успешно лечат внутримышечными инъекциями сурьмы — стибоглюконата натрия (6.21), в настоящее время заменившего другие, применявшиеся ранее, соединения сурьмы. Альтернативой служит также внутримышечное введение пен-тамидина (10.27).
260" В умеренном климате из болезней, вызываемых жгутиковыми, больше всего распространен трихомонадный вагинит. Для его лечения успешно применяется перорально метронидазол (6.22) [Keighley, 1962]. Метронидазол вмешивается в работу системы ферредоксина (Eo около 40 мВ) и ингибирует образование водорода Trichomonas vaginalis [Edwards, 1982; O'Brien, Morris, 1972], что приводит к разрушению ДНК- См. также нитрофуразон в разд. 4.0 и гидрогеносомы в разд. 5.4.3.
В. Амебиазы. Найдено много новых амебоцидных лекарственных веществ контактного действия, эффективных против Entamoeba (включая и трофозоиты) при прямом контакте в кишечной полости. В клинике наиболее широко используется метронидазол (6.22) [Adams, MacLeod, 1977]. Для воздействия на трофозоиты, прямой контакт с которыми невозможен (например, при абсцессе печени), необходимы амебоцидные вещества системного действия. В настоящее время выбор таких препаратов для врачей не ограничен лишь эметином (вызывающим рвоту), в клинической практике применяют более эффективный хингамин (10.31).
6.3.4. Фунгициды
Большинство несистемных грибковых заболеваний человека (типа стригущего лишая) поддаются действию препарата ми-коназола (6.23), имидазолилметилпроизводного 2,4-дихлорбен-зилового эфира. Он успешно применяется в виде 2% мази и при кандидозе слизистых оболочек. Примерно такой же эффективностью обладает и родственный ему клотримазол (6.24) [Plempel et al., 1969]. Миконазол мешает встраиванию эргосте-рина в цитоплазматическую мембрану грибов [Arndt, Schulz-Harder и Schulz-Harder, 1982], действуя аналогично полиено-вым антибиотикам. Несколько менее эффективен первый противогрибковый препарат прямого действия толнафтат (6.25). До появления этих препаратов в качестве противогрибковых средств применяли вещества типа салициловой кислоты и са-лициламида, механизм действия которых заключается в усилении слущивания рогового слоя — места скопления грибов.
