Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
После того как Cowdry, Ruangsiri (1941) показали, что дапсон (9.17) эффективен при лечении проказы у мышей, он стал применяться в клинике. В настоящее время дапсон является основным препаратом для лечения больных проказой, облегчающим течение этой болезни и приводящим к медленному выздоровлению. Для предотвращения появления резистентных микроорганизмов дапсон применяют в сочетании с такими препаратами, как рифампицин (4.37) или 2,3-диаминофеназин (клофазимин).
6.3.2. Противовирусные препараты
Противовирусная химиотерапия лишь недавно достигла уровня, которого противобактериальная химиотерапия достигла в 1940 г., когда было открыто сразу несколько эффективных сульфамидных препаратов. Но сегодня основные направления поисков в этой области уже определены.
Процесс инфицирования клетки вирусом включает в себя несколько этапов, могущих служить мишенью для избирательного воздействия. Прежде всего вирус прикрепляется к клетке, затем он проникает через плазматическую мембрану, отторгая при этом белки оболочки. На первых стадиях заражения в клетке преобладает синтез полимераз нуклеиновых кислот, а если вирус относится к РНК-содержащему типу, то в клетке начинается синтез ревертазы. Далее происходит синтез вирусных нуклеиновых кислот, структурных вирусных белков и ферментов, завершающийся сборкой новой вирусной частицы. В результате всего этого процесса происходит разрушение клетки и высвобождение нескольких тысяч вирионов. Для каж-
255" дой из этих стадий внедрения и размножения вируса могут =быть найдены избирательные ингибиторы. Но помочь больным можно и устраняя вторичные симптомы, чаще всего носящие воспалительный или анафилактический характер.
Из противовирусных препаратов, успешно применяемых в настоящее время для лечения людей, в первую очередь следует назвать два профилактических препарата: мидантан для профилактики гриппа и метисазон для профилактики оспы, применяемые во время эпидемий, когда проводить вакцинацию населения уже поздно. Высокоэффективные препараты идоксу-ридин (4.14, а) и трифлуридин применяют при поражениях глаз вирусом герпеса. При различных поражениях, вызванных вирусом герпеса, системно применяют такие препараты, как видарабин (4.16), более избирательные препараты ацикловир (4.19) и 5-бромвинилдезоксиуридин (4.21) Эти препараты не действуют на РНК-содержащие вирусы; в отличие от них рибавирин действует как на РНК-, так и на ДНК-содержащие вирусы и применяется в клинике при вирусной пневмонии и кори. Большинство из этих соединений уже обсуждалось в разделе 4.0.2, поэтому здесь мы рассмотрим только мидантан и метисазон.
Мидантан (6.17, а)—это 1-аминоадамантан, а адамантан — мостиковый углеводород трициклодекан (СюНш), молекула которого похожа на клетку. Его 1-аминопроизводное является сильным основанием (рКа=10,1). Профилактическое применение мидантана защищает от гриппа во время эпидемий так же, «ак и предварительная вакцинация. Мидантан в профилактической дозе (0,2 г) принимают перорально ежедневно в течение длительного времени, до 3 мес. Он выводится в неизмененном виде с мочой. К сожалению, он эффективен только против вирусов гриппа группы А, однако вирусы этой группы вызывают частые и опасные эпидемии. При испытаниях методом двойного слепого контроля на 238 добровольцах мидантан по сравнению -с живой вакциной азиатского вируса гриппа на 60% снизил частоту заболевания [Jackson, Muldoon, Akers, 1963]. При его испытаниях на 850 добровольцах было установлено, что он эффективен не только как профилактическое средство, но и облегчает течение болезни [Wendel, 1964; Little et al., 1978].
Действие мидантана, по крайней мере на вирус куриной чумы, связано с ингибированием процесса отторжения оболочки ¦вируса, сопровождающего проникновение вируса в клетку-хозяина [Kato, Eggers, 1969]. Противовирусную активность про--являют и аналоги мидантана, не содержащие основной группы,— спирты, кетоны, эфиры и нитрилы и при тестировании активности на вирусе ньюкестлской болезни в монослойной культуре куриных эмбрионов многие из них проявляют даже большую избирательность [Aigami et al., 1975]. Хорошие результаты в профилактике и лечении гриппа, вызванного вирусом типа А, получены и при использовании ремантадина <6.17,6) [Крылов В., 1976; La Montagne, Galasso, 1978]. Пре-
256" параты для лечения гриппа, вызванного вирусами типа В, до сих пор не известны.
R
ум
•2
4
N-NH-C-NH2
и
7
О
S
Il
5
тан (R=-NH2) ,
--CH(Me)NHj) Гоиоизотвистан
Me
Метисазон
(6.19)
Хорошую противовирусную активность in vitro проявляют также соединения, содержащие в молекуле родственную циклическую структуру — производные 4-гомоизотвистана (6.18) [Aiganii et al., 1976]. О химиотерапии гриппа см. Oxford (1977).
Показано, что метисазон (1-метилизатин-З-тиосемикарба-зон) (6.19) ингибирует размножение вируса коровьей оспы у лабораторных животных. Его противовирусная активность необычайно высока. Например, для защиты мышей от заражения 1000-кратной летальной дозой этого вируса требуется доза метисазона всего лишь 0,5 мг/кг, а для защиты от вируса оспы—10 мг/кг. В отличие от вакцинации, эффект которой развивается в течение 7—10 дней, защитное действие метисазона наступает сразу же. Во время вспышки оспы в Мадрасе этот препарат был введен 110 здоровым лицам, имевшим контакт с больными. Из этой группы заболело всего трое, да и то в легкой форме, в то время как в такой же группе людей, не получавших препарат, заболело 78 человек и 12 из них умерло. Защитное действие метисазона проявляется даже на поздних стадиях инкубационного периода, когда вакцинацию проводить уже поздно [Bauer et al., 1963]. В настоящее время в связи с тем, что оспа практически ликвидирована во всем мире, метисазон используется очень редко.
