Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Так же неожиданно, как и все открытия, сделанные в этот период, была обнаружена химическая природа связи между лекарственным веществом и паразитом. Voegtlin и сотр. показали, что токсическое действие препаратов мышьяка обусловлено образованием связей As—S с жизненно важными тиоль-ными группами паразита (разд. 13.0). И это было в свое время (еще в 1909 г.) предсказано Эрлихом.
Таким образом, к концу этого периода были окончательно разработаны научные основы химиотерапии, базирующиеся на гипотезах, выдвинутых ранее Эрлихом. В настоящее время общепризнано, что наиболее эффективными химиотерапевтиче-скими средствами являются вещества с относительно невысокой ОММ, воздействующие непосредственно на паразита, и что
246" Число млетом
к Чувствительные нлетни:
Большинство нлетон: Чс"льный эффект средний эффект
Увеличение чувствительности н данной дозе
Рис. 6.1. Нормальная кривая распределения.
их взаимодействие с паразитом представляет собой химический процесс. Положение Эрлиха о присутствии в молекулах лекарственных веществ отличающихся друг от друга гаптофорных и токсофильных групп и сейчас концентрирует наше внимание на выяснение роли каждой группы в проявлении конечного ,.эффекта, Однако теперь мы знаем, что свойства молекулы зависят также от взаимного электронного влияния отдельных групп. Руководствуясь хорошо известными химическими законами, можно легко предсказать, будут эти эффекты суммироваться или, наоборот, действовать в противоположных направлениях.
6.2.1. Химиотерапевтический индекс
Введенное Эрлихом определение химиотерапевтического индекса (разд. 6.1) претерпело к настоящему времени некоторые изменения. Во-первых, применяют обратную величину (т. ё. 25 Вместо '/25)- Во-вторых, для получения более воспроизводимых результатов вместо максимально переносимой дозы используют величину LD50 (доза, смертельная для 50% подопытных животных), а вместо минимальной активной дозы — величину Cs0 (доза, излечивающая 50% подопытных животных). Химиотерапевтический индекс четко показывает, что новое вещество, в два раза менее токсичное для человека, будет иметь преимущества перед старым только в том случае, если его активность составляет более половины активности старого. За последние 50 лет химики и биологи создали лекарственные вещества с очень высокими значениями терапевтического индекса.
Английский математик Trevan теоретически обосновал применение величины LD50, показав, что интенсивность клеточного ответа на данную дозу лекарственного вещества подчиняется распределению Гаусса (рис. 6.1). Зависимость числа отвечающих клеток от увеличивающейся дозы лекарственного вещества описывается сигмоидной кривой нормального распределения (рис. 6.2) [Trevan, 1927].
247" Доза, мг
Рис. 6.2. Сигмоидиая кривая доза — эффект (иа оси абсцисс откладывается логарифм дозы).
Воспроизводимость биологических экспериментов по сравнению с физическими и химическими значительно хуже, в первую очередь из-за генетически предопределенных различий между животными в скорости и направлении метаболизма даже в пределах инбредных линий лабораторных животных. Большое влияние оказывают и такие факторы, как отличия в питании, освещении, степени скученности, обращении с ними сотрудников и другие условия содержания животных в разных лабораториях. Поэтому для получения достоверных результатов необходимо использовать в экспериментах максимально возможное (с экономической точки зрения) число животных (органов или клеток) и затем обрабатывать результаты статистически.
Возвращаясь к рис. 6.2, отметим, что по оси ординат можно откладывать процент вылечившихся (или погибших) животных или величину физиологического ответа, например сокращение мышцы. Если на оси абсцисс откладывать логарифмы величины дозы, то часть сигмоидной кривой в области от 20 до 80% ответа представляет собой практически прямую. В этой области прямо пропорциональной зависимости эффекта от дозы можно оценивать эффективность различных образцов одного вещества (например, выделяемого тканями гистамина).
Многие аспекты связи дозы — эффекта, особенно зависимость от времени и концентрации, были проанализированы Clark (1933, 1937). Статистический анализ показал, что безопасность лекарственных веществ лучше оценивать по субтоксической дозе, при которой начинают проявляться токсические эффекты, но еще выживают более 90% животных. Терапевтическая доза должна быть значительно меньше субтоксической. Если оценивать применяемые в настоящее время лекарственные вещества по таким жестким критериям, то выясняется, что некоторые из них (в первую очередь сердечные
248" гликозиды) нуждаются в замене новыми препаратами с лучшим терапевтическим индексом. Более подробно анализ кривых доза — ответ обсуждается Waud (1981).
6.3. Химиотерапия в 1935 г. и в последующие годы
В 1935 г. Домагк открыл первый из противобактериальных сульфаниламидных препаратов — пронтозил, что означало перелом в развитии химиотерапии и покончило с ложным представлением о химиотерапии, как о способе борьбы лишь с про-тозойными инфекциями. Это открытие ознаменовало собой новую эру в медицине и, в частности, в хирургии. Woods (1940) показал, что сульфаниламиды являются антагонистами пара-аминобензойной кислоты — вещества, незаменимого для жизнедеятельности бактерий, подтвердив тем самым постулат Эрлиха о том, что лекарственные вещества затрудняют поступление питательных веществ, блокируя рецепторы (разд.9.3.1).
