Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Различные изменения молекулы ДДТ не влияют на ее инсектицидные свойства. Так, в разд. 2.6 уже указывалось, что при замене пяти атомов хлора метильными или метоксигруп-пами сохраняется высокая и избирательная инсектицидная активность веществ. В разд. 7.6.5 указано, что механизм инсектицидного действия ДДТ (и аналогично действующих пиретри-нов) связан с их способностью блокировать закрытие ионных каналов у холоднокровных. Избирательность действия ДДТ обусловлена тем, что при более высокой температуре тела теплокровных не образуется донорно-акцепторной связи между бензольными кольцами препарата и противоположно заряженной поверхностью мембраны около устья канала [Holan, 1971].
Holan (1969, 1971) установил, что именно трихлорметиль-ная группа ДДТ и диметилциклопропильная группа пиретри-нов (6.52) препятствуют закрытию натриевого канала, и назвал
1 В СССР применение ДДТ запрещено с 1970 г. — Примеч. ред. их «ключевыми группами». Показав, что средний диаметр этих j групп примерно 0,63 нм, он синтезировал соединениям/представ-, 1 ляющие собой «гибридные молекулы», например (6:44), обла-> дающие выраженными фунгицидными свойствами А способные к биодеградации. / ,
В настоящее время для защиты растений в !качестве инсектицида из производных ДДТ наиболее широке/применяют ди-' кофол (6.43), что объясняется именно его/способностью к быстрой биодеградации. /
/
/ Cl
ТмУ ¦'" '
/ \ H2C-CCL2
Пример ДДТ-подобного цинлолропана Линдан
(6.44) (6.45)"
Открытие инсектицидного действия ДДТ привело к появлению и других хлорированных углеводородов, активных против ДДТ-устойчивых линий и с другим механизмом действия (разд. 7.6.5). Первым из них был линдан (^-гексахлорцикло-гексан) (6.45) [Slade, 1945]. По скорости и интенсивности действия он значительно превосходит ДДТ, однако очень летуч и поэтому быстро испаряется. Механизм действия линдана описан в разд. 7.6.5. Из всех хлорированных углеводородов только линдан разрешен к применению в клинике. Он является одним из восьми стереоизомеров гексахлорциклогексана. В его молекуле три соседних атома хлора расположены в аксиальном положении, а другие три — в экваториальном. В каждой тройке центральный атом называется мезо-, а боковые обозначаются как dl. Считают, что инсектицидное действие линдана обусловлено формой молекулы и не связано с блокадой натриевых каналов. Три других изомера, известных под названием альфа-, бета- и дельта-гексахлорциклогексанов, плохо проникают через наружные покровы насекомых [Armstorng, Bradbury, Standen, 1951]. Альфа-изомер обладает неприятным запахом, а бета-изомер очень низкой летучестью. Поэтому стереохимические исследования проводились преимущественно для гамма-изомера.
При изучении 38 аналогов линдана, в которых один или несколько атомов хлора были заменены на Н, F, Br, Me, OMe, SMe и ОН, было установлено, что для заместителей в мезо-положении существенным является их радиус, тогда как для заместителей в положениях dl важнее их объем. Для проявления инсектицидной активности соединение должно быть достаточно липофильным и не подвергаться быстрой биодеградации. Мезо-бром аналоги линдана (как моно-, так и дибром) более
272" эффективны, а действие мезо-моноэтокси- и монометилтиопро-изводныХпо силе аналогично таковому самого линдана. При замещении\в положениях dl наименьшее влияние оказывает введение Н\и Me, однако все эти соединения по активности; слабее линдана [Kiso et al., 1978].
Одновременно с открытием линдана Hyman (США) создал целый ряд высокоактивных и устойчивых хлорированных цик-лодиенов: альдр^гн (6.46), дильдрин, хлордан, гептахлор, энд-рин и др. [Hymah, 1949]. Некоторые производные хлорированных циклодиенов обладают канцерогенной активностью, да и. избирательность их недостаточна. Поэтому, хотя долгое время они широко применялись во всем мире, в последнее время использование этих соединений, не подвергающихся биодеградации, во многих странах ограничено или вообще запрещено. Удивительно, что хлорированные циклодиены, обладающие-линданоподобным инсектицидным действием, в то же время; более токсичны для позвоночных. В каждом из этих соединений имеется активированная двойная связь, к тому же диль-^ дрин содержит одну (а эндрин — две) эпоксигруппы. Высокая реакционная способность этих фрагментов молекулы в биологических системах делает применение этих соединений небез-опасным [см. van der Bercken, Narahashi, 1974].
На основании изучения действия 106 хлорированных цикло-диеновых инсектицидов на насекомых шести типов Soloway-(1965) пришел к выводу, что взаимодействие токсического вещества с рецепторами насекомых определяется геометрией молекул. Для электростатического взаимодействия с рецептором в молекуле инсектицида должны быть два обогащенных элек-. тронами центра (Cl, О, N, S или двойная связь). Типичным-, примером таких инсектицидов служит альдрин (эндо-эндо--1,2,3,4,10,10-гексахлор-1,4 : 5,8-диметаногексагидронафталин, (6.46). Дигидроальдрин имеет лишь один такой центр и поэтому малотоксичен для насекомых. Установлены критические для проявления активности очертания таких почти сферических молекул, см. формулу (6.47). Такая конфигурация получается, если рассматривать молекулярную модель вдоль линии, соединяющей метиленовые атомы углерода, образующие мостики в положениях 1,4 и 5,8. Такие же очертания имеет и молекула линдана, обладающего сходным типом действия. Более подробно связь структура — активность обсуждается в работе Brooks* (1974).
