Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Поверхностные грибковые поражения можно лечить и системно, например антибиотиком гризеофульвином (6.26), разрушающим митотическое веретено только у грибов, но не действующего на человека [Samson, 1976]. Наиболее часто гризеофульвин применяют при грибковых поражениях ногтей. Несмотря на длительность лечения (несколько месяцев), он является, вероятно, самым лучшим из известных препаратов для лечения этих заболеваний [Goldman, 1970]. Гризеофульвин не действует на бактерии, дрожжи и многие виды гифовых грибов.
Полиеновый антибиотик нистатин (14.19) применяют при поражениях кожи, слизистых оболочек и кишечника грибом Candida albicans.
261" 3X
N-CHaCHOCH2—« „
I С, H
Cl
Me MeO
Толнафтат (6.25)
Гризеофульвин (6.26)
Системные грибковые поражения (например, гистоплазмоз и бластомикоз) встречаются нечасто, но если их не лечить они могут привести к смертельному исходу. Обычно поражаются легкие или мозг (менингит). До сих пор лучшим средством лечения таких заболеваний остается амфотерицин В (5.14), механизм действия которого описан в разд. 5.4.1. Прекрасный синергический эффект дает флуцитозин (4.23) (разд. 4.0), хотя отдельно он применяется очень редко. Возможно также внутривенное введение миконазола (6.23), однако при этом часто возникают неблагоприятные побочные эффекты. В настоящее время надежды врачей связаны с появившимся в 1981 г. аналогом миконазола — кетоконазолом, активным при пероральном применении.
О лечении грибковых заболеваний амфотерицином В см. Bennett (1979); о противогрибковой химиотерапии см. Speller (1980).
6.3.5. Антигельмиитиые препараты
Паразитирующие в организме человека черви относятся к различным зоологическим семействам и поэтому сильно отличаются друг от друга анатомией, физиологией и чувствительностью к лекарственным веществам. Антигельминтные препараты уже в XVII в. пытался найти Francesco Redi [Redi, 1684]. Однако до 1935 г. применяли немногие из известных сегодня средств, а препараты с высокими химиотерапевтическими индексами были получены лишь недавно. В пораженном организме большинство паразитирующих червей существует в виде
262" взрослых особей с законченным циклом развития и роста. Поэтому в отличие от быстро растущих и размножающихся бактерий и простейших они не чувствительны к действию лекарственных веществ, влияющих на синтез нуклеиновых кислот или белков. Так как у взрослых червей биосинтез протекает очень медленно, наиболее уязвимы в них биохимические процессы, связанные с двигательной активностью и энергетическим метаболизмом. В некоторых случаях избирательная токсичность антигельминтных препаратов связана с биохимическими отличиями паразита, в других — на паразита действует высокая концентрация препарата, всасывающегося в организм хозяина.
Для лечения наиболее опасного из всех заболеваний этого типа, вызываемого плоскими червями шистосомоза (разд. 1.1), до сих пор применяют органические соединения трехвалентной сурьмы (см. табл. 4.6 и разд. 13.0). Из них при заболеваниях, вызванных Schistosoma mansoni и S. haematobium, наиболее эффективно внутривенное введение стибофена (4.57), который, однако, может вызывать рвоту; помогают также однократные внутримышечные инъекции гикантона (3.42,6), хотя есть предположение, что он обладает мутагенными и канцерогенными свойствами.
В 1965 г. появился первый пероральный препарат для лечения шистосомоза — ниридазол (6.27), 1-(5-нитротиазол-2-ил) имидазолидин-2-он. Продолжительность лечения составляет одну неделю [Blair et al., 1969], но действует он только при заболеваниях, вызванных S. haematobium, накапливаясь в их оплодотворенных яйцах и гонадах. Избирательность действия ниридазола связана с его способностью реактивировать глико-генфосфорилазу червей, в норме инактивированную. В результате этого повышается гликогенолиз и паразит погибает от недостатка пищи (у людей ничего похожего происходить не может) [Bueding, Fisher, 1970].
О
MeO
CH(OH)-CCb
'3
MeO
О
Ннрндазол (6.27) HOCH2
2
Метрнфонат (6.28)
O2N N CH2NH-CHMe. H
Оксамннквнн
(6.29)
263" о
о
N
"4NCS
N H
Празнквантел (6.30)
Амосканат
(6.31)
Для лечения заболеваний, вызванных S. haematobium, применяется и метрифонат (диметиловый эфир 1-гидроксиэтил-2, 2,2-трихлорфосфорной кислоты) (6.28), представляющий собой пролекарство. Он отщепляет хлористый водород, превращаясь в дихлорфос (13.29), необратимый ингибитор АХЭ червей. Лечение обычно сводится к приему двух таблеток препарата (через определенный длительный интервал времени). Человек хорошо переносит препарат, хотя при лечении АХЭ полностью исчезает из сыворотки крови больного. Через некоторое время фермент появляется вновь, и никаких симптомов депривации не возникает. Кроме того, метрифонат — первый из препаратов такого типа действия, который можно применять и в целях профилактики [Jewsbury, Cooke, Weber, 1977].
Список препаратов, действующих на S. haematobium, пополнился оксамниквином (6.29), однократное пероральное введение которого вылечивает от заболеваний, вызванных S. man-soni. Он хорошо переносится больными, в том числе и детьми: [Katz, Zicker, Pereira, 1977]. Миллионы людей в Африке йі Южной Америке вылечены оксамниквином; он внесен ВОЗ в| список наиболее важных лекарственных веществ. Считают, что; это соединение ингибирует орнитинтрансаминазу— фермент,: участвующий в синтезе пролина, играющего главную роль в метаболизме азота у этих червей, но не у человека [Goldberg et al., 1980].
