Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Знание об антагонизме между сульфаниламидами и ПАБ, работы Voegtlin по механизму действия препаратов мышьяка (разд. 13.0) и собственные исследования соединений ртути позволили Fildes (1940а) сформулировать более рациональный подход к химиотерапии. Он пришел к выводу, что действие лекарственного вещества на паразита сходно с ингибированием фермента чужеродным соединением и что многие из наиболее активных ингибиторов ферментов являются аналогами их субстратов. Эти положения были уже общепризнанными в фарма-кодинамике (разд. 2.1 и 9.2). Fildes считал, что моделями действия лекарственных веществ могут служить два основных типа инактивации ферментов: а) ингибитор соединяется с ферментом, вытесняя при этом сходный с ним по структуре субстрат или кофермент; б) ингибитор соединяется с субстратом или коферментом.
Подобное отождествление некоторых рецепторов с ферментами подтолкнуло биохимиков к исследованию бактериальных ферментов и установлению строения их субстратов для синтеза похожих молекул, но в отличие от природных субстратов, нарушающих действие ферментов. Продолжая аналогию Fischer о том, что ферменты и их субстраты относятся друг к другу как ключ к замку, можно считать, что химиотерапевтические препараты — это такой ключ, который входит в замок и выводит его из строя (разд. 9.1). Были синтезированы бесчисленные аналоги природных метаболитов, однако подавляющее большинство оказалось одинаково токсично для паразита и хозяина (см. главу 9).
Б. Антибиотики. Через семь лет после появления сульфамидов в клинической практике начали применять первый антибиотик пенициллин. Антибиотики — это низкомолекулярные токсичные соединения, вырабатывающиеся некоторыми видами бактерий и грибов, в основном плесневыми грибами. Избирательность большинства антибиотиков недостаточна для их клинического использования, однако примерно двадцать типов, обладающих высокой избирательной токсичностью, применяются очень широко
251" Название «антибиотик» не совсем верно, так как оно подразумевает выработку организмами этой субстанции для борь- < бы со своими естественными врагами. В таком случае, если бы а пенициллин выполнял защитную функцию для Penicillium no- j tatum, то немногие продуцирующие его штаммы были бы ши- j роко распространены в природе, однако они встречаются край- •: не редко. Бактерии и грибы начинают вырабатывать вещества, называемые нами антибиотиками, в момент завершения быстрой логарифмической фазы роста и вступления в стационарную фазу. В этот момент остановки роста ферменты, существующие в бактериях, синтезируют антибиотики, взаимодействуя с субстратами, которые в норме используются для роста (у высших организмов их образование на этой стадии подавлено по механизму обратной связи) [Woodruff, 1966]. В промышленном производстве для увеличения выхода антибиотиков стараются максимально использовать стационарную фазу роста, ускоряя ее наступление и искусственно продлевая ее. Woodruff (1966) считал, что таково происхождение большинства полипептидных антибиотиков, образующихся в клетке только в конце логарифмической фазы роста [Schaeffer, 1969]. По мнению Schazschnei-der и сотр. (1974), антибиотики служат в бактериях для выключения нормального метаболизма при подготовке клетки к споруляции, например триоцидин при связывании с ДНК инак-тивирует большинство генов, обеспечивающих вегетативный рост.
Прежде чем перейти к рассмотрению основных типов антибиотиков, коротко расскажем историю их открытия и применения. В 1929 г. Fleming обнаружил, что один штамм плесневого гриба Penicillium notatum, случайно попавший в культуру стафилококков и вызвавший их лизис, вырабатывает какое-то низкомолекулярное вещество, высокотоксичное для грамположительных бактерий и слаботоксичное для млекопитающих. Однако это вещество показалось ему недостаточно стойким, чтобы его выделять и заниматься им дальше.
В 1938 г. Florey предположил, что из бактерий и грибов можно выделить более сильные противобактериальные вещества, чем такие известные, но малоактивные как перекись водорода, этанол, пиоцианаза и уксусная кислота. Систематические исследования привели Florey и сотр. вновь к пенициллину. Им удалось выделить его в чистом виде и показать его исключительную эффективность в клинике [Florey et al., 1940, 1941, 1949; Chain, 1948]. Вначале пенициллин применяли в виде смеси природных гомологов, однако позднее обнаружили, что если продуцент (Penicillium chrysogenum) выращивать на среде, содержащей фенилуксусную кислоту, то можно выделить самый активный среди пенициллинов — бензилпенициллин [Mo-yer, Coghill, 1947] (разд. 13.1). Разработка современной технологии сделала пенициллин одним из самых дешевых химиотерапевтических препаратов.
252" Высокая эффективность пенициллина при лечении местных и системных бактериальных инфекций обусловлена его высокой избирательностью (разд. 13.1). В 1948 г. Brotzu нашел на побережье Сардинии другую плесень, Cephalosporium, из которой был выделен первый представитель новой группы антибиотиков-цефалоспоринов (разд. 13.2).
