Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Метисазон не влияет на репликацию вирусной ДНК, синтез вирусных мРНК и функционирование ранних вирусных мРНК-Механизм его действия заключается в нарушении синтеза «поздних» белков и сборки инфекционных вирионов [Prusoff, 1967]. В опытах in vitro метисазон проявляет очень широкий спектр противовирусного действия: он ингибирует размножение всех поксвирусов и других ДНК-содержащих вирусов (например, аденовирусов и вирусов ветряной оспы), а также некоторых видов РНК-содержащих вирусов (например, вирусов полиомиелита, обычной простуды, гриппа А и В и некоторых арбовирусов). Однако в дозах, не вызывающих побочных эффектов (например, тошноту и рвоту), метисазон не оказывает лечебного действия при вирусных заболеваниях [Turner, Bauer, Nimmo-Smith, 1962].
17—735 257 Соединения, в которых оба атома водорода в конце боковой цепи метисазона замещены на метильные группы, полностью теряют активность против вирусов коровьей оспы, однако приобретают высокую активность против других поксвирусов, например вируса мышиной оспы (эктромелия). Аналогично, по-лиовирус II типа в культуре ткани селективно инактивируется тиосемикарбазоном 1-метил-4',4/-дибутилизатина [Bauer, Sadler, 1961].
В разделе 4.0.2 были приведены примеры высокой избирательности, основанной на различии ферментов, ответственных за репликацию вирусных нуклеиновых кислот и нуклеиновых кислот интактной клетки. Наряду с контролем за ДНК-содер-жащими вирусами возможен контроль за РНК-содержащими вирусами, так как некоторые специфичные для этих вирусов ферменты отличаются от ферментов ингактной клетки, например РНК-транскриптаза вирусов гриппа, РНК-репликаза энте-ро- и риновирусов и ревертаза онкорнавирусов.
Известные в настоящее время противовирусные агенты действуют лишь на ограниченный круг типов вирусов, однако по сравнению с существующими вакцинами они дешевле и обладают более широким спектром действия. С их помощью можно лечить уже развившиеся вирусные заболевания, когда иммунотерапия неэффективна. Антибиотики противовирусным действием практически не обладают.
Существует и совершенно иной подход к лечению вирусных заболеваний: стимулирование образования интерферона (маленького белка, обладающего противовирусным действием) в организме-хозяине с помощью малых молекул. Одним из таких соединений является тилорон — 2,7-бис-(2-диэтиламиноэто-кси)флуорен-9-он [Krueger, Mayer, 1970]. Однако до сих пор нет эффективного противовирусного препарата такого типа1. Необходимо также учитывать, что сам интерферон обладает нежелательными побочными эффектами2.
Подходы к целенаправленному созданию противовирусных препаратов рассмотрены Grollman, Horwitz (1971) и Gauri (1981); противовирусная химиотерапия — в работе Game, Cali-guiri (1982).
6.3.3. Препараты для лечения протозойных инфекций
А. Болезни, вызываемые зооспорами (споровиками). Во
время второй мировой войны в профилактике и лечении малярии хинин был заменен акрихином (6.10). После войны для
1 Некоторые итоги и перспективы клинического использовании индукторов интерферона см. Садыков А. С., Ершов Ф. И., Новокамский А. С., Асланов X. А., Аделбеков С. А. Индукторы интерферона. — Ташкент, 1978. — Примеч. ред.
2 В настоящее время индукторы интерферона уже вошли в клиническую практику в качестве противовирусных средств. — Примеч. ред.
258" профилактики заболевания стали применять более активный хлоридин (4.8), а для лечения—хингамин (10.31) [Schonhofer, 1938; Wiselogle, 1946].
В дальнейшем памаквин (6.9) был заменен менее токсич-лым для человека примаквином (3.36), применяющимся в качестве вспомогательного гаметоцидного препарата для предотвращения распространения малярии (при его применении комар, укусивший больного, не становится новым разносчиком малярии) [Elderfield, 1946]. В 1945 г. в Англии был получен эффективный препарат для профилактики малярии бигумаль (прогуанил) (3.34) [Curd, Davey, Rose, 1945], испытанный на добровольцах в Северном Квинсленде в Австралии [Fairley, 1946]. В настоящее время его почти полностью заменили цик-логуанил (3.55) и избирательный профилактический препарат хлоридин (4.8), созданный совместно английскими и американскими учеными [Falco et al., 1951]. Хинин в настоящее время используется только для лечения форм малярии, устойчивых к другим препаратам. Из-за развития резистентности Plasmodium falciparum к различным препаратам возобновились работы по синтезу новых противомалярийных препаратов (разд. 10.3.5, 1.1 и 9.6).
Кокцидиоз у птиц и крупного рогатого скота, вызываемый различными видами споровиков Eimeria, причиняет большой экономический ущерб в птицеводстве. Вероятность заболевания резко возросла при современных бойлерных методах выращивания птицы, когда в больших помещениях с земляным покрытым стружками полом содержится по 30 000 птиц. Для профилактики и лечения этого заболевания в корм птицам можно добавлять один из следующих препаратов: а) сульфаниламидные, особенно сульфахиноксалин, б) ампролий (9.37)—антиметаболит тиамина и в) нитрофуразон (4.42).
