Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Вслед за алкилирующими агентами появились антиметаболиты. В настоящее время в клинической практике применяются следующие аналоги пуринов и пиримидинов: цитарабин, фтор-урацил, азарибин, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин (разд. 4.0), а также птеридиновый аналог фолиевой кислоты метотрексат (разд. 9.3.3). В противоопухолевой терапии используются и такие воздействующие на ДНК антибиотики как блеомицин, доксорубицин и даунорубицин, рассматриваемые в разд. 4.0. Из природных соединений наиболее широко применяются алкалоиды Vinca, ингибирующие сборку микротрубочек (разд. 5.4.7).
Среди используемых в клинике противоопухолевых лекарственных препаратов следует упомянуть цисплатин, также связывающий цепи ДНК, дакарбазин и гидроксимочевину (оба препарата влияют на метаболизм нуклеиновых кислот), дактиномицин, прокарбазин, митотан, гормоны и их антагонисты, а также два радиоактивных изотопа: йод и фосфор.
Невысокую степень избирательности современных противоопухолевых препаратов в клинической практике повышают за счет принудительного избирательного распределения или синхронизацией их введения с клеточным циклом (разд. 5.1). Никогда раньше интерес к противоопухолевой химиотерапии, поддерживающийся и современными достижениями в этой области, не был так высок (разд. 1.1). Противоопухолевые лекарственные средства помогают в тех случаях, когда уже бессильны хирурги и радиотерапия, например при сильно метастазирую-щих опухолях вылечить больного можно только с помощью химиотерапии. О молекулярных аспектах противоопухолевой терапии см. Sartorelli, Lazo, Bertino (1981).
6.4. История изыскания средств защиты урожая, пестициды
Параллельно с развитием химиотерапии млекопитающих проводились работы и по изысканию средств защиты сельскохозяйственных растений от сорняков, насекомых и грибов. Значение инсектицидов, однако, гораздо шире, так как многие насекомые являются эктопаразитами человека и домапгпих
269" животных и, кроме того, переносчиками инфекций. Ок^ло 14°/» всего урожая в мире ежегодно теряется из-за насекомых, еще 12%—из-за заболеваний растений, вызванных грибами и червями, еще 9% —из-за сорняков и около 10% уничтожают грызуны. Общие потери урожая во всем мире /оцениваются примерно в 1800 млн тонн [см. Cramer, 1967].
Химия пестицидов, их применение и механизм действия см. Hassall (1982) и Buchel (1983); избирательность действия:, пестицидов — Street (1975); основные принципы распределения! и превращения пестицидов — Hartley, Graham-Bryce (1980— 81) и о широко применяемых пестицидах см. Worthing (1983)1. Периодические издания (указан год первого выпуска): Pesticide Biochemistry and Physiology (1970), Pesticide Chemistry (1972), Advances in Pesticides (1977) и Progress in Pesticide Biochemistry (1981). Изучению загрязнения окружающей среды (особенно хлорированными углеводородами) посвящена работа Moriarty (1983).
6.4.1. Инсектициды
Попытки борьбы с насекомыми, наносящими большой вред урожаю, предпринимались очень давно. Для этих целей без особого успеха использовали арсенат свинца, табачную пыль, мыло и бензин. Современная эра пестицидов началась в 1940 г. с открытия Паулем Мюллером инсектицидного действия ДДТ.
ДДТ (6.41) — это 1,1,1-трихлор-2,2-бис(4-хлорфенил)этан. Принятое ВОЗ международное название этого вещества — кло-фенотан, однако существует множество синонимов.
MeO
OMe
ДДТ (Клофенотан)
(6.41)
Cl
Cl—С—Cl
I
Cl
Метокснхлор
(6.42) Cl
ОН
С
I
Me Дикофол (6.43)
1 См. также Мельников Н. Н. и сотр. Справочник по пестицидам. — M., 1985. — Примеч. ред.
270" Впервые этот агент был применен союзными армиями во время второй мировой войны для борьбы с малярией и тифом. Однако вовремя войны данные о ДДТ практически не публиковались, nova Lauger, Martin, Muller (1944) не выпустили свой исторический обзор, в котором указывали, что впервые ДДТ синтезировал Zeidler еще в 1874 г., однако более 60 лет его биологические свойства оставались неизученными.
В конце второй мировой войны ДДТ вошел в практику как сельскохозяйственный и бытовой инсектицид и его начали широко применять во\всем мире, так как считалось, что избирательность его действия очень высока. В результате этого значительно возросли урожаи сельскохозяйственных культур, что сыграло немаловажную роль в обеспечении потребностей растущего населения земного шара.
Однако в 1962 г. стало очевидно, что высокая устойчивость ДДТ к процессам биодеградации делает его применение опасным для животного мира и приводит к вредным последствиям для многих видов животных (особенно для рыб, птиц и пчел). При длительном применении ДДТ токсичен и для человека. Поэтому в настоящее время применение ДДТ запрещено или ограничено лишь теми случаями, когда отсутствуют приемлемые его заменители1.
С особыми трудностями столкнулась ВОЗ в длительной борьбе с москитами-переносчиками малярии в тропиках. Высокая устойчивость ДДТ к биодеградации позволила проводить опрыскивание мест размножения москитов один раз в год, что экономически очень выгодно. Однако на смену ДДТ появились такие легко подвергающиеся биодеградации токсические агенты, как метоксихлор (6.42), такие несколько более устойчивые карбаматы, как пропоксур (13.40), и фосфорорганические соединения— фенитротион и хлорфоксим (разд. 13.3).
