Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
6.0. Исторический обзор
Микроорганизмы были открыты в Голландии Антони ван Левенгуком в 1676 г., однако лишь через два века, после работ Роберта Коха по изучению сибирской язвы, стала ясна их роль в возникновении эпидемий. P. Kox сформулировал четыре правила, позволяющие точно установить этиологическую связь инфекционных заболеваний с микроорганизмом, что дало биологам возможность начать экспериментальное изучение инфекционных болезней и подготовило почву для появления химиотерапии.
В 1891 г. Д. Л. Романовский в Петербурге сделал выдающееся открытие. Используя специальный набор красителей для микроскопии (эозин-метиленовый синий), он показал, что у больных, получавших хинин, малярийные плазмодии (открытые А. Лавераном в 1880 г.) оказывались поврежденными. Наибольший эффект отмечался для бесполых внутриклеточных форм, ядра которых быстро разрушались. Уже через 2 дня никаких паразитов в крови больных обнаружить не удавалось. Результаты этих опытов позволили Д. Л. Романовскому утверждать, что при лечении малярии хинин больше вредит паразиту, чем хозяину. Этот вывод имел большое историческое значение, так как раньше никто даже не предполагал, что лекарственное вещество может действовать подобным образом. Считалось, что лекарственные вещества просто усиливают защитные силы организма или служат источником дополнительной энергии. Д. Л. Романовский предсказывал, что в будущем будут найдены специфически действующие вещества jiля борьбы и с другими заболеваниями, способные в максимальной степени повреждать паразитов и наносить минимальный вред тканям хозяина [Романовский, 1891]. Предсказания Д. Л. Романовского настолько не соответствовали уровню развития науки того времени, что совершенно не привлекли внимания ученых. Однако именно эту идею возродил П. Эрлих, основав химиотерапию.
Термин «химиотерапия» был предложен Паулем Эрлихом (1854—1915). Он определил ее как «использование лекарственных веществ, поражающих паразита и не причиняющих вреда организму-хозяину».
С. Browning в 1929 г. писал: «Химиотерапия — это введенный Эрлихом термин для обозначения лечения инфекционных заболеваний химическими веществами известного строения, механизм лечебного действия которых заключается в разрушении патогенных организмов или их продуктов. Следует подчеркнуть различие между химиотерапевтическими соединениями и антителами, являющимися сложными специфическими продуктами биологической реакции на инфицирующий организм».
Сущность химиотерапии заключается в достижении дифференцированного эффекта от введения лекарственного вещества, обеспечивающего организму хозяина некоторые преимущества в его борьбе с паразитом. Основную роль в этой борьбе играют лейкоциты и другие естественные защитные силы организма хозяина, однако эффективное лекарственное вещество может сдвинуть равновесие в сторону хозяина.
Прогрессу химиотерапии значительно способствовало то, что вредные и полезные виды (разд. 1.0) в данном случае представляют собой разные организмы, и поэтому паразита можно изучать (и даже культивировать) независимо от хозяина. Вот почему основные принципы в химиотерапии были сформулированы значительно раньше, чем в фармакодинамике (глава 7).
До П. Эрлиха было известно лишь небольшое число химио-терапевтических средств — хинная кора для лечения малярии, ипекакуана для лечения амебной дизентерии и ртуть, которую применяли при сифилисе. Ртуть начали использовать для этой цели в XVI в., а кору хинного дерева и ипекакуану в XVII в. Сантонин и мужской папоротник еще в древности находили применение в качестве антигельминтных средств.
6.1. Вклад П. Эрлиха в химиотерапию
Начало работы П. Эрлиха в химиотерапии принято датировать 1899 г.; до этого он занимался приложением химии к биологии, и проблема избирательности занимала центральное место в его исследованиях. Сначала он изучал распределение свинца в тканях млекопитающих и показал, что последний накапливается преимущественно в ЦНС, затем появились его
238" выдающ^ся работы по гистологическому окрашиванию. Метод дифференіЬіальной окраски лейкоцитов и разделение их на эозинофилы\ базофилы, нейтрофилы и агранулоциты, предложенные П. Эрлихом, применяются до сих пор. В этот же период им были разработаны способы прижизненного окрашивания тканей (с помощью метиленового синего и нейтрального красного) и выявлены различия окислительных способностей разных тканей. \
Однако наиболее выдающиеся открытия были сделаны П. Эрлихом в иммунохимии. Он показал, что нейтрализация токсина антитоксином и антигена антителом представляет собой реакцию взаимодействия только этих соединений и не требуют наличия живой материи. Это были первые иммунологические эксперименты in vitro в мире. На их основе Эрлих создал теорию боковых цепей, являющуюся химической интерпретацией иммунных процессов. Согласно этой теории, антиген имеет две активные области: гаптофор и токсофил, а клетки млекопитающих имеют «боковые цепи», на которых расположены рецепторы, т. е. группы или участки, комплементарные гаптофору, и поэтому захватывающие, фиксирующие их подобно якорю. Само по себе такое соединение безвредно, однако при этом токсофил настолько приближается к клетке, что может ее отравить. Эрлих считал, что нормальной функцией рецепторов является связывание с молекулами питательных веществ [подробнее об антителах см. Nisonoff, Hopper, Spring (1975)].
